Kui efektiivne on immuunsus pärast Covidist paranemist võrreldes vaktsineerimisega? Iisraeli uuring Gazit jt. poolt leiti, et vaktsineeritutel on 27 korda suurem sümptomaatilise nakkuse risk kui Covidist paranenutel. Samal ajal oli vaktsineeritutel üheksa korda suurem tõenäosus Covidi tõttu haiglasse sattuda. Seevastu a CDC uuring Bozio jt. väitel satub COVID-19 tõttu haiglasse viis korda suurema tõenäosusega tervenenud kui vaktsineeritu. Kumbki uuring ei saa olla õige.
Olen vaktsiiniepidemioloogiaga tegelenud sellest ajast peale, kui liitusin Harvardi õppejõududega peaaegu kaks aastakümmet tagasi biostatistikuna. Ma pole kunagi varem näinud nii suurt lahknevust uuringute vahel, mis peaksid vastama samale küsimusele. Selles artiklis analüüsin hoolikalt mõlemat uuringut, kirjeldan analüüside erinevusi ja selgitan, miks Iisraeli uuring on usaldusväärsem.
Iisraeli uuring
Iisraeli uuringus jälgisid teadlased 673,676 62,833 vaktsineeritud inimest, kellel nende teada polnud koroonat, ja XNUMX XNUMX vaktsineerimata koroonast paranenud inimest. Nende kahe rühma hilisema koroona esinemissageduse lihtne võrdlus oleks eksitav. Vaktsineeritud on tõenäoliselt vanemad ja seega kalduvamad sümptomaatilisele haigusele, mis annab koroonast paranenud rühmale ebaõiglase eelise. Samal ajal sai tüüpiline vaktsineeritud patsient vaktsiini kaua pärast seda, kui tüüpiline koroonast paranenud patsient haigestus. Enamik koroonast paranenud patsiente nakatus enne, kui vaktsiin oli isegi saadaval. Kuna immuunsus aja jooksul nõrgeneb, annaks see asjaolu vaktsineeritud rühmale ebaõiglase eelise.
Õiglase ja erapooletu võrdluse tegemiseks peavad teadlased kahe rühma patsiendid sobitama vanuse ja vaktsineerimisest/haigusest möödunud aja järgi. Just seda uuringu autorid tegidki, sobitades ka soo ja geograafilise asukoha järgi.
Esmase analüüsi jaoks määrasid uuringu autorid kohordi, kuhu kuulus 16,215 16,215 COVID-XNUMX-st paranenud inimest ja XNUMX XNUMX vaktsineeritud inimest. Autorid jälgisid neid kohorte aja jooksul, et teha kindlaks, kui paljudel diagnoositi hiljem sümptomaatiline COVID-XNUMX haigus.
Lõppkokkuvõttes haigestusid sümptomaatilised Covid-haigused vaktsineeritud rühmas 191 patsiendil ja Covid-ist paranenud rühmas 8 patsiendil. Need arvud tähendavad, et vaktsineeritutel oli 191/8 = 23 korda suurem tõenäosus hilisema sümptomaatilise haiguse tekkeks kui Covid-ist paranenutel. Pärast statistilise analüüsi korrigeerimist kaasuvate haiguste suhtes logistilise regressioonanalüüsi abil mõõtsid autorid vaktsineeritute suhteliseks riskiks 27, kusjuures 95% usaldusintervall oli 13–57 korda suurem.
Uuringus vaadeldi ka Covidi tõttu haiglaravi vajanud patsiente; kaheksa oli vaktsineeritud rühmas ja üks Covidist paranenute seas. Need arvud viitavad suhtelisele riskile 8 (95% CI: 1–65). Kummaski rühmas ei olnud surmajuhtumeid, mis näitab, et nii vaktsiin kui ka loomulik immuunsus pakuvad suurepärast kaitset suremuse eest.
See on lihtne ja hästi läbi viidud epidemioloogiline kohortuuring, mida on lihtne mõista ja tõlgendada. Autorid käsitlesid peamist eelarvamuste allikat sobitamise kaudu. Üks potentsiaalne eelarvamus, mida nad ei käsitlenud (kuna see on keeruline), on see, et need, kellel oli varem Covid-19, võisid olla suurema tõenäosusega varem töö või muude tegevuste kaudu kokku puutunud. Kuna neil oli suurem tõenäosus varem kokku puutuda, võisid nad olla suurema tõenäosusega kokku puutunud ka jälgimisperioodil. See viiks vaktsineerimise suhtelise riski alahindamiseni. Samuti võib esineda vale klassifitseerimist, kui mõnel vaktsineeritul oli teadmatult Covid. See viiks samuti alahindamiseni.
CDC uuring
CDC uuringus ei loodud jälgitavate inimeste kohorti. Selle asemel tuvastati Covid-5 sarnaste sümptomitega haiglaravil olevad inimesed ja seejärel hinnati, kui paljudel neist oli Covid-9 positiivne ja negatiivse tulemus. Vaktsineeritute seas oli positiivne test XNUMX%, samas kui Covid-XNUMX paranenute seas oli see näitaja XNUMX%. Mida see tähendab?
Kuigi autorid seda ei maini, võtavad nad omaks tegelikult juhtum-kontrolldisain. Kuigi see pole nii tugev kui kohortuuring, on see siiski hästi väljakujunenud epidemioloogiline disain. Esimene õppima Selleks, et näidata, et suitsetamine suurendab kopsuvähi riski, kasutati juhtum-kontrolldisaini. Nad võrdlesid hospitaliseeritud kopsuvähiga patsiente ja leidsid selles rühmas rohkem suitsetajaid võrreldes mittevähihaigetega, kes olid kontrollrühmaks. Tuleb märkida, et kui nad oleksid kontrollrühma piiranud inimestega, kellel on (näiteks) südameatakk, oleksid nad vastanud teistsugusele küsimusele: kas suitsetamine on kopsuvähi suurem riskitegur kui südameatakkide puhul. Kuna suitsetamine on mõlema haiguse riskitegur, erineks selline riskihinnang leitud riskihinnangust.
CDC uuringus Covid-19 immuunsuse kohta on juhtumiteks patsiendid, kes on Covid-19 tõttu hospitaliseeritud ning kellel esinevad nii Covid-19 sarnased sümptomid kui ka positiivne test. See on asjakohane. Kontrollgrupid peaksid moodustama representatiivse valimi populatsioonist, kust Covid-19 patsiendid pärinevad. Kahjuks see nii ei ole, kuna Covid-negatiivsed inimesed, kellel esinevad Covid-19 sarnased sümptomid, näiteks kopsupõletik, on tavaliselt vanemad ja nõrgemad ning neil on kaasuvate haigustega haigused. Samuti on neil suurem tõenäosus vaktsineerida.
Oletame, et tahaksime teada, kas vaktsiini kasutuselevõtt jõudis edukalt mitte ainult eakate, vaid ka nõrgemate kaasuvate haigustega inimesteni. Sellisel juhul saaksime läbi viia vanuse järgi kohandatud kohortuuringu, et teha kindlaks, kas vaktsineeritud isikud sattusid suurema tõenäosusega haiglasse mitte-Covidiga seotud hingamisteede probleemide, näiteks kopsupõletiku tõttu. See oleks huvitav uuring.
Probleem on selles, et CDC uuring ei vasta otsesele küsimusele, kas vaktsineerimine või Covidist paranemine vähendab paremini järgneva Covid-haiguse riski, ega ka sellele, kas vaktsiinide kasutuselevõtt jõudis edukalt nõrkade inimesteni. Selle asemel küsitakse, kummal neist kahest on suurem mõju. See annab vastuse, kas vaktsineerimine või Covidist paranemine on rohkem seotud Covidist tingitud haiglaraviga või rohkem muude hingamisteede haiguste tõttu haiglaraviga.
Vaatame numbreid. 413 juhtumist (st COVID-positiivsetest patsientidest) vaktsineeriti 324, samas kui 89 paranesid COVID-ist. See ei tähenda, et vaktsineeritud on suuremas riskis, kuna neid võib olla rohkem. Nende numbrite konteksti seadmiseks peame teadma, kui palju oli taustapopulatsioonis vaktsineeritud võrreldes COVID-ist paranenutega. Uuring ei esita ega kasuta neid numbreid, kuigi need on saadaval vähemalt mõnelt andmepartnerilt, sealhulgas HealthPartnersilt ja Kaiser Permanentelt. Selle asemel kasutavad nad kontrollrühmana COVID-negatiivseid patsiente, kellel esinevad COVID-i sarnased sümptomid, kellest 6,004 oli vaktsineeritud ja 931 paranes COVID-ist. Nende numbrite põhjal saame arvutada korrigeerimata koefitsiendi 1.77 (seda artiklis ei avaldata). Pärast kovariaatidega korrigeerimist saab koefitsiendiks 5.49 (95% CI: 2.75–10.99).
Jättes praegu muutujad kõrvale, vaatleme illustreerimise eesmärgil üksikasjalikumalt korrigeerimata numbreid. Artiklis ei avaldata, kui palju vaktsineeritud ja COVID-931,000-st paranenud inimesi on populatsioonis, kellel on COVID-6,004,000-sarnaste sümptomitega haiglaravi risk. Kui COVID-87-st paranenuid oleks 931,000 3,003,000 ja vaktsineerituid 76 0.89 1.77 (XNUMX%), siis on proportsioonid samad, mis kontrollrühmas, ja tulemused on kehtivad. Kui aga (näiteks) COVID-XNUMX-st paranenuid oleks XNUMX XNUMX ja vaktsineerituid XNUMX XNUMX XNUMX (XNUMX%), siis oleks koefitsient XNUMX XNUMX asemel. Ilma nende algtaseme populatsiooni arvudeta ei ole võimalik tõde teada, kui ei ole valmis eeldama, et COVID-XNUMX-sarnaste sümptomitega ilma COVID-XNUMX-ta haiglasse sattunud inimesed on taustpopulatsiooni esindajad, mis neil tõenäoliselt ei ole.
Kohorti määratlemiseks mõeldud taustpopulatsiooni puhul tuleb ikkagi arvestada vanuse ja muude muutujatega, nagu Iisraeli uuringus. Mõned võivad väita, et Covid-negatiivsed hospitaliseeritud patsiendid, kellel esinevad Covid-sarnased sümptomid, on sobiv kontrollrühm, kuna nad moodustavad representatiivsema valimi populatsioonist, kellel on Covid-hospitaliseerimise risk. See võib osaliselt tõsi olla võrreldes korrigeerimata analüüsiga, kuid argument on vale, kuna see ei käsitle esitatava meditsiinilise küsimuse põhiküsimust. Seos on nii vaktsineerimise/tervenemise ja Covid-hospitaliseerimise vahel kui ka vaktsineerimise/tervenemise ja mitte-Covid-hospitaliseerimise vahel. Esimese hindamise asemel, mis pakub tervishoiupoliitikale suurt huvi, hindab CDC uuring nende kahe erinevust, mis pole eriti huvitav.
CDC uuring võtab arvesse selliseid muutujaid nagu vanus, kuid protseduur ei lahenda seda põhilist statistilist probleemi ja võib seda isegi süvendada. Nõrgad inimesed on tõenäolisemalt vaktsineeritud, samas kui aktiivsed inimesed on suurema tõenäosusega Covidist paranenud ja kumbagi neist ei ole korralikult arvesse võetud. Kontrastanalüüsi puhul on ka rohkem segavaid tegureid, mida tuleb arvesse võtta: nii kokkupuute ja Covidi tõttu haiglaravi vajavate tegurite kui ka kokkupuute ja mitte-Covidi tõttu haiglaravi vajavate teguritega seotud segavaid tegureid. See suurendab kallutatud tulemuste potentsiaali.
Kuigi see pole peamine probleem, on selle töö kohta veel üks huvitav fakt. Kovariaatide korrigeerimine muudab punkthinnanguid tavaliselt mõnevõrra, kuid on ebatavaline näha nii suurt muutust kui CDC uuringus täheldatud 1.77-lt 5.49-le. Kuidas seda seletada? See peab olema tingitud asjaolust, et mõned kovariaadid on juhtumite ja kontrollrühma vahel väga erinevad. Neid on vähemalt kaks. Kui 78% vaktsineeritutest on vanemad kui 65 aastat, siis 55% COVID-65 tervenenutest on nooremad kui 96 aastat. Veelgi murettekitavam on asjaolu, et 69% vaktsineeritutest haiglaravil viibis suvekuudel juunist augustini, samas kui XNUMX% COVID-XNUMX tervenenutest haiglaravil viibis talve- ja kevadkuudel jaanuarist maini. Selliseid tasakaalustamata kovariaate on tavaliselt kõige parem korrigeerida sobitamise abil, nagu Iisraeli uuringus.
Epidemioloogid tuginevad tavaliselt juhtumikontrolli uuringutele, kui kogu kohordi kohta pole andmeid saadaval. Näiteks toitumisepidemioloogias võrdlevad teadlased sageli huvipakkuva haigusega patsientide toitumisharjumusi representatiivsete tervete kontrollisikute valimiga. Kohorti toitumisharjumuste järgimine pikkade perioodide jooksul on liiga tülikas ja kulukas, seega on küsimustikupõhine juhtumikontrolli uuring tõhusam. Selle immuunsusuuringu puhul ei ole juhtumikontrolli uuringuks alust, kuna kohordi andmed on saadaval mitmelt CDC andmepartnerilt. On üllatav, et CDC valis selle juhtumikontrolli uuringu kujunduse, mitte Iisraeli autorite valitud vähem kallutatud kohordi kujunduse. Selline analüüs vastaks huvipakkuvale küsimusele ja oleks võinud anda teistsuguse tulemuse, mis oleks rohkem kooskõlas Iisraeli uuringuga.
Kas koroonast paranenud tuleks vaktsineerida?
Iisraeli uuringus võrreldi ka vaktsiiniga ja ilma vaktsineeritud COVID-35-st paranenuid. Mõlemal rühmal oli väga madal COVID-95 risk, kuid vaktsineeritutel oli 65% madalam sümptomaatilise haiguse risk (25% usaldusvahemik: 35% madalam kuni 35% kõrgem), mis võib viidata ka väiksemale haiglaravi riskile. Kuigi see pole statistiliselt oluline, võivad vaktsiinid pakkuda täiendavat kaitset lisaks juba niigi tugevale loomuliku immuunsuse kaitsele. Kui teised uuringud seda kinnitavad, on tegemist eeliste ja riskide küsimusega, võttes arvesse ka vaktsiini kõrvaltoimeid. Kõrge riskiga inimese jaoks on XNUMX% vähenemine oluline eelis, kuigi palju väiksem kui vaktsiini efektiivsus neil, kes pole COVID-XNUMX-d põdenud. Madala riskiga inimese jaoks, kuhu kuulub enamik loomuliku immuunsusega inimesi, on XNUMX% riski vähenemine absoluutse riski seisukohast marginaalsem.
Selle kontseptsiooni illustreerimiseks oleks igapäevane segu, mis vähendaks vähiriski 35% võrra, tohutu tähtsusega imerohi, mida igaüks peaks võtma isegi siis, kui see maitseb kohutavalt. Teisest küljest ei oleks ahvatlev kohmakas kõndimisvahend, mis vähendaks välgulöögi ohtu 35% võrra. Ilma seadmeta on risk juba niigi imeväike. See näide illustreerib mitte ainult suhteliste, vaid ka absoluutsete ja omistatavate riskide vaatlemise olulisust.
Järeldused
Seoses koroonast paranenutega on kaks peamist rahvatervise probleemi. 1. Kas koroonast paranenud saaksid ka vaktsineerimisest kasu? 2. Kas peaksid olema vaktsiinipassid ja -nõuded, mis nõuavad vaktsineerimist, et nad saaksid töötada ja ühiskonnas osaleda?
CDC uuring ei vastanud esimesele küsimusele, samas kui Iisraeli uuring näitas väikest, kuid statistiliselt mitteolulist kasu sümptomaatilise Covid-haiguse vähendamisel. Loodetavasti heidavad tulevased uuringud sellele küsimusele rohkem valgust.
Iisraeli uuringu kindlate tõendite põhjal on koroonast tervenenutel tugevam ja kauem kestev immuunsus koroonaviiruse vastu kui vaktsineeritutel. Seega pole mingit põhjust takistada neil tegevusi, mis on vaktsineeritutele lubatud. Tegelikult on see diskrimineeriv.
Paljud koroonast tervenenud puutusid viirusega kokku oluliste töötajatena pandeemia haripunktis enne vaktsiinide kättesaadavaks tegemist. Nad hoidsid ülejäänud ühiskonna pinnal, töödeldes toitu, toimetades kaupu kohale, lossides laevu, korjates prügi, valvates tänavaid, hooldades elektrivõrku, kustutades tulekahjusid ning hoolitsedes vanade ja haigete eest, kui nimetada vaid mõnda.
Nüüd vallandatakse ja tõrjutakse neid töölt välja, hoolimata sellest, et neil on tugevam immuunsus kui vaktsineeritud kodust töötavatel administraatoritel, kes neid vallandavad.
-
Martin Kulldorff on epidemioloog ja biostatistik. Ta on Harvardi ülikooli meditsiiniprofessor (puhkusel) ja Teaduste ja Vabaduse Akadeemia liige. Tema uurimistöö keskendub nakkushaiguste puhangutele ning vaktsiinide ja ravimite ohutuse jälgimisele, milleks on ta välja töötanud tasuta tarkvara SaTScan, TreeScan ja RSequential. Suure Barringtoni deklaratsiooni kaasautor.
Vaata kõik postitused
