Preambul
Selle töö loomulik kodu on biomeditsiiniajakiri. Siiski on täiesti ebatõenäoline, et mõni tavapärane ajakiri artiklit vastu võtaks. Miks? Sest tulemused on vapustavad, nagu pealkirjas öeldud.
See postitus on tehniline, aga sissejuhatus mitte. Mitteakadeemilisele lugejale on sissejuhatusel kaks eesmärki: 1) jagada huvitavat lugu selle töö arengust; 2) anda lihtne kokkuvõte minu leidudest.
Seega, jääge minuga vähemalt selle osa vältel.
Kuigi mul on üle 200 teaduspublikatsiooni, olid vaid vähesed tõeliselt uuenduslikud selles mõttes, et tekkis loominguline idee, mis viis huvitava avastuseni. Enamik neist oli inspireerimatu, „normaalne“ teadus. Mõtlesin sageli, kuidas need haruldased juhtumid sündisid, ja tagantjärele mõeldes polnud see kunagi pikaajaline mõtlemine. Pigem oli see seletamatu säde, hetk, mil mulle ootamatult pähe tuli idee või kui mõned lahtised otsad kokku said. Selles töös oli midagi mõlemast.
Ma ei usaldanud kunagi Pfizeri uuringu tulemusi. See 95% efektiivsus hingamisteede viiruse vastu oli liiga hea, et olla tõsi – viirusliku hingamisteede infektsiooni kontekstis enneolematu. Ma ei osanud aga öelda, mis võis valesti minna.
Töötan hiljutise kallal pärastJõudsin järeldusele, et süüdlane pidi olema juhtumite kindlakstegemine. Mingil põhjusel on vaktsiinirühmas palju juhtumeid vahele jäänud ja seetõttu ei saa algseid tulemusi usaldada. Kas on olemas mõni muu viis sümptomaatilise infektsiooni vastase tegeliku efektiivsuse hindamiseks uuringuandmete põhjal? Oodatav vastus on „Tõenäoliselt mitte“.
Juhuslikult avastasin Pfizeri uuringu kohta veel ühe dokumendi pealkirjaga „Lõplik täielik kliinilise uuringu aruanne“. Selles pikas dokumendis lisas Pfizer hinnangud efektiivsuse kohta asümptomaatilise infektsiooni vastu, mis põhinesid kõigi osalejate vereanalüüsil (anti-N antikehad).
Kas on olemas viis, kuidas hinnata efektiivsust sümptomaatilise infektsiooni vastu asümptomaatilise infektsiooni vastu suunatud efektiivsuse põhjal??
See oligi säde: küsimuse esitamine, mis ühendas kaks lahtist otsa. Sellele vastamine polnud liiga keeruline. Lihtne arvutustöö.
Iga analüüs põhineb mingitel eeldustel või ruumidel. Siin vajasin kahte:
Esiteks eeldasin, et vaktsiin ei hoia ära nakkust. See võib ennetada ainult sümptomeid nakatumise korral. See eeldus on nüüdseks laialdaselt aktsepteeritud ja mul õnnestus seda uuringu andmetes kaudselt demonstreerida.
Minu teine eeldus puudutas infektsioonide jagunemist asümptomaatilisteks ja sümptomaatilisteks. Selle teema kohta on olemas andmed, sealhulgas andmed, mille ma suutsin uuringust ammutada.
Ülejäänud töö oli vaid lihtne võrrand, mille laenasin vanast artiklist ja paar rida Exceli failist, mida ma lõpus näitan.
Lubasin spoilerit:
Rohkem kui poole tosina erineva arvutuse hulgast andis üks tulemuseks nulliefektiivsuse, üks 50% ja kõik teised kuni 25%. Peaksime järgima enamust: see ei olnud rohkem kui 25%. Ja see oli enne hääbumist...
Andmete allikad
Asümptomaatiliste ja sümptomaatiliste infektsioonide andmete kombineerimiseks pidin leidma asjakohase ajavahemiku, mille jooksul mõlemat tüüpi andmed olid kättesaadavad. See oli periood teise annuse (manustatud 21 päeva pärast esimest annust) ja ühe kuu möödumise vahel, mil teatatud efektiivsus oli vahemikus 90.5% kuni 94.8%.
Andmete allikaid oli kaks: kuulus paber in the,en New England Journal of Medicine ja Pfizeri dokument, mida ma preambulis mainisin ja mis arvatavasti esitati FDA-le. Allpool leiate ekraanipildid minu kasutatud andmetest. Lisati punased ristkülikud.
Allikas: New England Journal of Medicine
Allikas: Pfizeri dokument pealkirjaga „Lõplik täielik kliinilise uuringu aruanne”
Esialgne analüüs
Lähtetabel on lihtne: sümptomaatilise ja asümptomaatilise infektsiooni juhtude arv uuringu kahes harus ühe kuu jooksul pärast teist annust.
Parempoolses veerus olevad numbrid on transkribeeritud ülaltoodud tabelist 36. Number 4 põhineb graafikul ja arv 90 on hinnanguliselt arvutatud graafiku all oleva tabeli põhjal: 21 juhtu 7 päeva jooksul 2. doosi ja 6. päeva vahel (7. päev kuulub järgmisse kategooriasse). See on 3 juhtu päevas ja 90 juhtu 30 päeva jooksul. Sarnase hinnangu saame, kui tugineda 275 juhtumile umbes 100 päeva jooksul, arvestades konstantset tõusu.
Platseeborühmas on asümptomaatiliste infektsioonide esinemissagedus umbes 50%, mis on mõistlik. Kirjanduses esitatud hinnangud ulatuvad ühest kolmandikust kuni pooleni kõigist infektsioonidest. Nii 50% kui ka 30% kasutatakse arvutuste hilisemas etapis.
Nagu varsti selgitatakse, on paremas ülemises lahtris olev number (34) vale, aga ma kasutan tabelit riskisuhete (RR) ja koefitsientide (OR) arvutamiseks, et illustreerida mitmeid põhipunkte.
Riski tõlgendatakse tõenäosusena, mida hinnatakse proportsiooni abil. Koefitsiendid on formaalselt defineeritud kui täiendavate tõenäosuste suhe (nt allpool 0.514/0.486), kuid neid võib arvutada ühe sündmuse ja täiendava sündmuse suhtena (nt platseeborühmas on sümptomaatilise infektsiooni tõenäosus 90/85).
Tabel ja allolevad punktid viitavad inimestele. kes olid nakatunud.
- Kui vaktsineerimine vähendab sümptomaatilise infektsiooni tõenäosust (RR = 0.20; efektiivsus = 80%), peab see suurendama asümptomaatilise infektsiooni tõenäosust („RR” = 1.84; efektiivsus = -84%). Negatiivne efektiivsus on siin ilmselgelt positiivne tulemus. Analoogia põhjal, kui ravi vähendab haiguse suremust, suurendab see patsientide elulemust.
- Sümptomaatilise infektsiooni RR (0.20) EI OLE asümptomaatilise infektsiooni „RR” pöördväärtus (1/1.84=0.54). See on üldine statistiline nähtus.
- Seevastu sümptomaatilise infektsiooni OR (0.11) on asümptomaatilise infektsiooni OR-i (1/9 = 0.11) pöördvõrdeline. See on samuti üldine nähtus, mis on abiks.
Pane tähele, et mõlema tulemuse puhul on koefitsientide suhe nullist kaugemal kui riskisuhe: 0.11 < 0.20 < 1 ja 9.00 > 1.84 > 1. See on tuntud seos.
Pühendasin hiljutise pärast Pfizeri uuringus esinenud asümptomaatiliste infektsioonide andmetele. Lühidalt öeldes on nende esitatud hinnangud (tabel 36 eespool), 50–60% efektiivsus, valed, sest vereanalüüs ei avasta palju rohkem vaktsineerimisjärgseid infektsioone kui vaktsineerimata isikute infektsioone. Kahe uuringu andmete põhjal – millest üks käsitleb Pfizeri vaktsiin ja teine edasi Moderna vaktsiin — vaktsineerimisjärgsete nakkuste tegelik protsent on kaks kuni kolm korda serokonversiooni näitav protsent. Rakendades sellest vahemikust kolme parandustegurit ülemisele lahtrile (paksus kirjas), saame sümptomaatilise infektsiooni kohta järgmised tulemused.
Pärast vaktsiinirühmas asümptomaatiliste infektsioonide arvu korrigeerimist on sümptomaatilise infektsiooni vastase efektiivsuse hinnangud – nakatunud inimestel – kooskõlas tulemustega, mis saadi kuu aega pärast teist doosi: 90–95%. See on rahustav.
Kõige olulisem on see, et nakatunud osalejate hinnangute sarnasus kõigi osalejate hinnangutega toetab esimest eeldust. Kõik uuringus õigesti või valesti teatatud sümptomaatilise infektsiooni mõjud tulenesid sümptomite ennetamisest nakatumise ajal. Vaktsiin ei ennetanud nakkusi. Varem teadmata on uuringus tegelikult hinnatud mõju sümptomitele. kui nakatunud.
Sümptomaatilise infektsiooni vastase tegeliku efektiivsuse hindamine
Uuringu tulemused ja minu ülaltoodud kooskõlastatud analüüs eeldavad sümptomaatiliste juhtumite korrektset loendamist vaktsiinirühmas. Kui see arv (nt ülaltoodud 4) ei saa usaldada, kumbki tulemuste komplekt pole kehtiv.
Kas me saame mööda hiilida vajadusest sellele numbrile lootma jääda? Kas me saame RR (sümptomaatiline infektsioon) alates RR (asümptomaatiline infektsioon)? Me juba teame, kuidas viimase jaoks korrigeeritud vahemikku saada.
Nagu varem selgitatud, ei saa me lihtsalt riskisuhet pöördvõrdeliselt võtta, sest
Kuid koefitsientide suhte puhul kehtib järgmine võrdsus.
Riskisuhe ja koefitsientide suhe ei ole võrdsed (välja arvatud juhul, kui need on 1). Siiski on olemas mittelineaarne funktsioon mis neid ühendab.
Mida saab vajadusel ümber korraldada, et arvutada riskisuhte põhjal koefitsientide suhe.
p0 on „baasrisk“. Meie puhul on see kas asümptomaatilise nakkuse tõenäosus või sümptomaatilise nakkuse tõenäosus vaktsineerimata isikutel (platseeborühmas), olenevalt sellest, kumb tulemus on huvipakkuv.
Seega on meil arvutuslik jälg asümptomaatilise infektsiooni riskisuhte ja sümptomaatilise infektsiooni riskisuhte vahel, mis ei tugine vaktsiinirühmas esinevate sümptomaatiliste infektsioonide korrektsele loendamisele.
Tundlikkuse analüüs
Nagu varem näidatud (tabel 36), oli teatatud efektiivsus asümptomaatilise infektsiooni vastu 50–60%, mis tähendab riskisuhet vahemikus 0.4–0.5. Kasutasin väärtust 0.5. Tulemused on halvemad (madalam efektiivsus sümptomaatilise infektsiooni vastu), kui riskisuhe on 0.4, seega toon ainult ühe näite, parima tulemuse.
Minu tundlikkusanalüüs hõlmas kahte erinevat tegurit:
- Kolm korrektsioonitegurit (2, 2.5, 3) asümptomaatilise infektsiooni riskisuhte arvutamiseks, et arvestada vaktsineerimisjärgsete infektsioonide alatuvastamist N-antikehade vereanalüüsi abil. Teatatud (kallutatud) riskisuhe 0.5 korrigeeritakse vastavalt 1-ks, 1.25-ks ja 1.5-ks. Vaktsineerimisel kas puudub mõju või see suurendab asümptomaatilise infektsiooni "riski" (tõenäosust).
- Kaks asümptomaatilise infektsiooni osakaalu: 0.5, nagu andmetes täheldatud, ja 0.3, mis on kirjanduses esitatud alumine piir.
Need on tulemused (vaktsiini efektiivsus paksus kirjas).
Kui asümptomaatilise infektsiooni korrigeeritud riskisuhe on 1, on arvutus ülearune. Vaktsiinil puudub mõju kummagi infektsiooniliigi puhul, olenemata asümptomaatiliste infektsioonide osakaalust.
Vastasel juhul vaatleme etappide illustreerimiseks teist rida. Pfizeri teatatud asümptomaatilise infektsiooni kallutatud riskisuhe (0.5) on korrigeeritud väärtuseks 1.25. Eeldades, et 50% infektsioonidest on asümptomaatilised (p0=0.5 teisendusvõrrandis), saame koefitsiendiks 1.667. Pöördvõrdlust võttes saame sümptomaatilise infektsiooni koefitsiendi (0.6). Selle koefitsiendi teisendamisel riskisuhteks saame 0.75, mis on 25% efektiivsus sümptomaatilise infektsiooni vastu.
Tulemused räägivad enda eest. Ühest erandist hoolimata on need pigem nullilähedased kui 95%-le.
Epiloog
Kas tulemused on kehtivad? Ma arvan, et nad muidugi on.
Kas ma võin eksida? Keegi ei eksi kunagi. Siiski peab keegi mulle analüüsi käigus näitama, kus ma eksin, ja see on ebatõenäoline. Kas see postitus kutsub üldse vastaspoolelt vastust esile? Enamiku inimeste, sealhulgas teadlaste jaoks on vana katse kahtluse alla seadmine nagu torm veeklaasis. (Nad unustavad, et tõe otsimisel pole aegumiskuupäeva.)
Aga võib-olla juhtub ime. Võib-olla loevad NIH või FDA ametnikud seda postitust, hindavad tulemuste paikapidavust ja paluvad paaril metodoloogil see üle vaadata. Kui tulemusi ei vaidlustata, esitavad nad minu analüüsi ja need ülevaated Pfizerile, nõuavad vastust ja teevad kõik avalikuks.
Kas ma tohin laenata ühte kuulsat lauset?
Mul on unistus.
kinnitus
Tänan Tomas Fürsti kommentaaride eest postituse mustandi kohta.
Taastati uuesti Keskmine
-
Dr Eyal Shahar on rahvatervise emeriitprofessor epidemioloogias ja biostatistikas. Tema uurimistöö keskendub epidemioloogiale ja metodoloogiale. Viimastel aastatel on dr Shahar andnud olulise panuse ka uurimismetoodikasse, eriti põhjus- ja põhjuslike diagrammide ning eelarvamuste valdkonnas.
Vaata kõik postitused
