Jaanuaris 2019 New England Journal of Medicine avaldatud uuringus seda tervitati kohe kui D-vitamiini lõplikku otsust: see ei toimi. Uuring, mida tuntakse VITAL-uuringuna, oli ulatuslik, hästi rahastatud ja seda juhtisid Harvardi lugupeetud teadlased. Selle järeldus – et D-vitamiini lisamine ei vähenda invasiivse vähi ega raskete kardiovaskulaarsete sündmuste riski – levis kiiresti pealkirjades, õpikutes ja kliinilistes juhistes.
Kuid VITAL-uuring ei kukkunud läbi D-vitamiini läbikukkumise tõttu. See kukkus läbi seetõttu, et see ei olnud kunagi loodud õige küsimuse testimiseks. See artikkel käsitleb selle läbikukkumise anatoomiat, miks see on oluline ja mida peame parandama, kui tahame tänapäeva meditsiinis ennetustööd tõsiselt võtta.
Kohtuprotsess, mis ei õnnestunud
Pealiskaudselt nägi VITAL välja laitmatu: üle 25 000 randomiseeritud ja platseebokontrolliga osaleja testis 2000 RÜ D3-vitamiini päevas keskmiselt 5.3 aasta jooksul. Peamised tulemusnäitajad olid invasiivse vähi esinemissagedus ja peamiste kardiovaskulaarsete sündmuste (südameatakk, insult või surm kardiovaskulaarsetel põhjustel) liitnäitaja.
Kuid on olemas põhimõtteline probleem: enamikul osalejatel polnud algusest peale D-vitamiini puudustAinult 12.7%-l oli tase alla 20 ng/ml, mis on üldiselt suurenenud riskiga seostatav lävi. Keskmine algtase oli 30.8 ng/ml – juba piisav või peaaegu piisav. See on samaväärne testiga, kas insuliin aitab inimesi, kellel pole diabeeti.
Veelgi enam õõnestades uuringu kontrasti, Platseeborühma osalejatel lubati võtta kuni 800 RÜ D-vitamiini päevas iseseisvalt. 5. aastaks ületas seda piiri enam kui 10% platseeborühmast. Sekkumisest sai sisuliselt test, kus võrreldakse suure annuse D-vitamiini ja keskmise annuse D-vitamiini, mitte tegeliku kontrollgrupi vastu.
Lisage sellele otsus kasutada laiaulatuslikke, koondatud tulemusnäitajaid nagu „mis tahes invasiivne vähk” või „peamised kardiovaskulaarsed sündmused”, arvestamata mehhanisme, latentsust või staadiumispetsiifilist progresseerumist, ja uuringust saab täppisinstrument, mis ei leia midagi.
Oluline tegelik signaal, millest nad ilma jäid
Ainus kasuhetke ilmnes vähi suremuse osas. Kuigi esinemissagedus oli rühmade vahel sarnane, näitas D-vitamiini rühmas madalam vähisurmade määr. See efekt ilmnes alles pärast kaheaastast jälgimist ja muutus statistiliselt oluliseks pärast varaste surmade välistamist. Veelgi kõnekam on see, et osalejate seas, kelle surma põhjust sai hinnata meditsiiniliste andmete (mitte surmatunnistuse koodide) abil, oli kasu suurem.
See viitab bioloogiliselt usutavale mehhanismile: D-vitamiin ei pruugi küll vähi teket ära hoida, kuid see võib aeglustada selle progresseerumist või vähendada metastaase. See teooria on kooskõlas prekliiniliste mudelitega, mis näitavad D-vitamiini rolli rakkude diferentseerumises, immuunmodulatsioonis ja angiogeneesi pärssimises.
Ja ometi mattis VITAL selle signaali maha. Artiklis tunnistati vähi suremuse proportsionaalsete riskide eelduse olulist rikkumist, mis oli ohumärk, et sündmuse toimumiseni kuluvate mudelite sobimatus. Selle asemel, et mitteproportsionaalsete riskide puhul kehtivate statistiliste mudelitega korrigeerida, lõikasid autorid andmeid tagantjärele, et genereerida lugu, ja lükkasid tulemuse ümber kui uurimusliku. Samal ajal mainisid nad möödaminnes, et D-vitamiini rühmas esines vähem kaugelearenenud või metastaatilisi vähke, kuid andmeid ei esitanud.
Kuidas disainivalikud kujundavad avalikku arusaama
Avalik tõlgendus VITAList on olnud lihtne ja üldistav: D-vitamiin ei aita. See arusaam on muutnud poliitikat, rahastamist ja kliinilist juhendamist. Koos ... ekslik poliitika, mis põhineb tunnustatud vigadelSee on ohtlik ja kujutab endast ohtu rahvatervisele.
Kuid uuringus uuriti tegelikult palju kitsamat küsimust: kas suured D-vitamiini annused pakuvad täiendavat kasu enamjaolt D-vitamiinist piisava kogusega, ravile alluvale ja vananevale Ameerika kohordile, kellel on juba lubatud mõõdukaid annuseid iseseisvalt võtta? Ja kas see juhtub viie aasta jooksul?
Neid tingimusi arvestades oli nulltulemus ette määratud.
See ei ole teaduse läbikukkumine. See on uuringu ülesehituse läbikukkumine.
Mida oleks pidanud tegema
Ratsionaalselt kavandatud ennetusuuring algaks riskirühma kuuluva populatsiooniga. See tähendab osalejate värbamist, kellel on kinnitatud D-vitamiini puudulikkus, ideaaljuhul alla 20 ng/ml. See nõuaks protokollivälise toidulisandite kasutamise rangemat kontrolli. See mõõdaks saavutatud seerumitaset kõigil osalejatel, mitte ainult 6% alavalimil. Ja osalejaid jälgitaks kümme aastat või kauem, et see vastaks vähi bioloogilisele latentsusajale.
Samavõrd oluline on see, et tulemusnäitajad kajastaksid mehhanistlikke ootusi. Kõigi vähivormide või kõigi kardiovaskulaarsete sündmuste koondamise asemel peaksid teadlased uurima lokaliseerumisspetsiifilist esinemissagedust, diagnoosimise astet, metastaatilist progresseerumist ja suremust – eriti alarühmades, kellel on sellest kõige suurem kasu, näiteks mustanahalised osalejad ja madala KMI-ga inimesed.
Suurte uuringute läbiviimisest ei piisa. Need tuleb kavandada nii, et need vastaksid õigetele küsimustele. VITALi ebaõnnestumine on vähem seotud D-vitamiiniga ja rohkem sellega, kuidas ennetavat teadust tehakse: üleüldistatud tulemusnäitajad, vähese potentsiaaliga alarühmad ja ebapiisav tähelepanu bioloogilisele realismile.
Vajame uusi standardeid:
- Riskirühmade sihipärane kaasamine
- Seerumi taseme jälgimine
- Selged erinevused sekkumise ja kontrolli vahel
- Biomarkerite jälgimine kogu ulatuses
- Mehhanistlike hüpoteesidega sobitatud tulemused
- Läbipaistev aruandlus kõigi etapipõhiste ja põhjuspõhiste tulemuste kohta
Ükski ts pole vastuoluline. See on lihtsalt range.
See pole veel läbi
Mitmed kvaliteetsed metaanalüüsid ja väiksemad uuringud on vastuolus VITALi uuringust tehtud järeldustega.
Mitmed kvaliteetsed metaanalüüsid ja randomiseeritud uuringud on vastuolus VITAL-uuringust tuletatud laia null-tõlgendusega. 2014. aasta Cochrane'i ülevaade leiti, et D-vitamiini lisamine, eriti koos kolekaltsiferooliga (D3), oli seotud vähi suremuse statistiliselt olulise 13% vähenemisega. Autorid jõudsid järeldusele, et D-vitamiin vähendab tõenäoliselt vähi suremuse riski 5–7 aasta jooksul, kuigi mõju esinemissagedusele ei olnud ilmne.
Lappe jt. poolt Nebraskas läbi viidud randomiseeritud kontrollitud uuring..., milles osalesid postmenopausis naised, kes said 2000 RÜ D3-vitamiini päevas ja 1500 mg kaltsiumi päevas, näitas vähi esinemissageduse mitteolulist 30% vähenemist, kusjuures tugevamad mõjud ilmnesid sekundaarsetes ja stratifitseeritud analüüsides. Varasem 2007. aasta Sama rühma uuringus leiti statistiliselt oluline vähi esinemissageduse vähenemine D-vitamiini ja kaltsiumi kombineeritud lisamise korral.
17 kohordi koondandmed, nagu teatas McCullough jt.näitavad tugevat pöördvõrdelist seost vereringes oleva 25-hüdroksüvitamiin D [25(OH)D] taseme ja kolorektaalse vähi riski vahel. Seerumi 25(OH)D kõrgeimasse kvintiili kuuluval inimesel oli erinevates populatsioonides oluliselt madalam kolorektaalse vähi risk võrreldes madalaimasse kvintiili kuuluva inimesega.
Need leiud viitavad võimalusele, et D-vitamiin mõjutab vähi progresseerumist ja suremust tõenäolisemalt kui esialgne esinemissagedus, eriti populatsioonides, millel on madal seerumi algtase või vähivormide, näiteks kolorektaalse vähi korral, millel on tugev bioloogiline reageerimisvõime.
Nullkatsed võivad olla kasulikud. Kuid halvasti kavandatud kujul muutuvad need järelduste tegemiseks relvaks. VITAL-katset tuleks ümber tõlgendada, mitte korrata.
Kui teadus tahab avalikkuse usalduse tagasi võita, peab see näitama mitte ainult seda, mida ta leidis, vaid ka seda, mida ta tegelikult kunagi ei küsinud.
Tehtud tööd
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D jt. D-vitamiini lisamine täiskasvanute suremuse ennetamiseks. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D jt. D-vitamiini ja kaltsiumilisandite mõju vähi esinemissagedusele vanematel naistel: randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. D-vitamiini ja kaltsiumi lisamine vähendab vähiriski: randomiseeritud uuringu tulemused. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ jt. D-vitamiini ringlemine ja kolorektaalse vähi risk: 17 kohordi rahvusvaheline koondamisprojekt. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Autori omast uuesti avaldatud Alamühik
-
Dr James Lyons-Weiler on teadlane ja viljakas autor, kellel on üle 55 eelretsenseeritud uuringu ja kolm raamatut: Ebola: arenev lugu, Ravi vs. kasumja Autismi keskkonna- ja geneetilised põhjusedTa on Puhta ja Rakendusliku Teadmise Instituudi (IPAK) asutaja ja tegevjuht.
Vaata kõik postitused
