Viimastel kriitiline esitab minu kohta mitmeid väiteid artikkelSee vastus käsitleb otse sisulisi punkte, keskendudes üksnes tõenditele.
Tervete vastsündinute uute sekkumiste hindamisel ei ole täieliku ohutusaruande esitamine – sealhulgas iga surmajuhtumi esitamine – valikuline; see on põhimõtteline kohustus. See on alati tõsi, kuid Mercki klesrovimabi puhul oli see eriti oluline: FDA jättis toote oma nõuandekomiteele esitlemata põhjendusel, et see „pole oma klassis esimene“.
See jättis ACIP-i ainult avalik foorum, mille ülesandeks oli toote läbivaatamine. Kahe sõltumatu järelevalvekihi asemel oli ainult üks. Sellistel asjaoludel tähendas surmajuhtumite varjamine või pisendamine seda, et ACIP – ainus kaitsemehhanism – ei saanud imikute ja perede kaitsmiseks vajalikku täielikku pilti.
Enne sisuliste küsimuste juurde asumist on vaja kahte selgitust:
Suur osa kriitikast on pühendatud isiklikele ad hominem märkused. Selline retoorika ei austa teadusliku debati põhimõtteid ja on vastuolus sellega, mida teadus peaks esindama. Seetõttu ma neid rünnakuid lähemalt ei käsitle.
Mõned kriitika esimesed väited puudutavad tegelikult artikkel dr Maryanne Demasi poolt, millele ma viitasin. Kuna ma need lisasin, selgitan neid lühidalt:
- „CDC jagas vanuserühmad (0–37 päeva vs 38 päeva–8 kuud) mõjuvatel epidemioloogilistel põhjustel, mitte signaali varjamiseks.“
Minu artiklis rõhutati, et see jaotus kustutas statistilise olulisuse. Ühendatud arvutus näitab krambihoogude riski peaaegu neljakordset suurenemist – signaali, mida ACIP-ile kunagi ei esitatud. Jaotist koosolekul ei selgitatud ja see toimus täpselt ajal, mil algasid rutiinsed vaktsineerimised. Isegi kui täiendavad vaktsiinid on segavaks teguriks, ei vabasta see CDC-d kohustusest esitada kombineeritud analüüs. Nõuandekomiteel on õigus näha nii stratifitseeritud kui ka koondatud tulemusi.
- "Kahe vanuserühma koondamine ei ole epidemioloogiliselt kehtiv."
Kirjutasin selgesõnaliselt, et probleem seisneb ainult ühe stratifitseeritud analüüsi esitamises, mis signaali eemaldas. Hea ravimiohutuse tava nõuab tundlikkusanalüüse, sealhulgas koondatud aknaid ja alternatiivseid mudeleid. Koondanalüüs on turustamisjärgse järelevalve standard ja CDC oleks pidanud seda ka näitama.
Lisaks faktilistele vaidlustele näitab see argument metodoloogilist viga: see tugineb epidemioloogilisele rangusele valikuliselt. Kriitik lükkab koondatud ohutusanalüüsi kõrvale kui „sobimatu“, ignoreerides samal ajal asjaolu, et koondamine on haruldaste kõrvaltoimete puhul täpselt standardpraktika. See valikuline ranguse rakendamine on iseenesest ebateaduslik. Sama vastuolu ilmneb usaldusvahemike käsitlemisel: laiad intervallid ei muuda tulemusi mõttetuks; need tähendavad, et suuri riske ei saa välistada, mistõttu on läbipaistvus vajalik.
Minu enda kriitika osas on asjakohased väited järgmised:
Väide 1: „Klesrovimab ja nirsevimab on põhimõtteliselt erinevad, mitte „peaaegu identsed”.“
Kriitik väidab, et Mercki klesrovimab on Sanofi nirsevimabist „põhimõtteliselt erinev“ ja seetõttu ei saa ühe ohutusalaseid tulemusi teisele ekstrapoleerida. Ometi on FDA ise selle väitega vastuolus: oma ametlikud kinnitusdokumendidmärkis amet selgesõnaliselt, et klesrovimab oli „Ei ole suunatud FDA nõuandekomiteele, kuna see ravim pole oma klassis esimene.” Teisisõnu, FDA pidas klesrovimabi sama pikendatud poolväärtusajaga monoklonaalsete antikehade klassi osaks kui nirsevimabi ja loobus seetõttu eraldi nõuandekomitee läbivaatamisest.
Kui tooted oleksid tõepoolest „põhimõtteliselt erinevad“, dikteerib loogika, et FDA oleks kutsunud kokku klesrovimabi ohutuse ja efektiivsuse sõltumatu läbivaatamise. Asjaolu, et nad seda ei teinud, tõestab vastupidist: regulatiivsest seisukohast koheldakse kahte toodet praktiliselt identsetena. Reguleerivad asutused ei saa seda mõlemat pidi lubada – väita põhimõttelist erinevust kriitika kõrvalejuhtimiseks, samal ajal õigustades järelevalve puudumist samasuse alusel.
See on eksitav. FDA arvustajad ise kirjeldasid suremuse tasakaalustamatust kui „ootamatut“ ja „üllatavat“. Küsimus ei ole selles, kas arvustaja kirjutas „pole seotud“, vaid selles, kas ACIP-ile ja avalikkusele näidati täielikku pilti. MELODY uuringus (nirsevimab):
440. päev jääb protokollis määratletud 511-päevase jälgimisperioodi sisse.
Uuringu oma protokoll märgib selgesõnaliselt (lk 5): „Ohutuse järelkontrolli lõplik analüüs tehakse siis, kui kõik osalejad on uuringu viimasel visiidil osalenud (st 511. päeval).“ Selle liigitamine „aknaväliseks“ kehtib ainult kitsama 360-päevase statistilise analüüsi raamistiku, mitte ametliku jälgimisaja kohta. Igas üldise suremuse tasakaalu arutelus – ja eriti nõuandekomiteele läbipaistvuse kontekstis – on kohustus esitada kõik sündmused, mis toimusid 361. ja 511. päeva vahel, mitte piirata pilti ainult esimese 360 päevaga.
CLEVER-uuringus (klesrovimab):
. protokoll täpsustati, et mõnda osalejat jälgiti 365 päeva, teisi 515 päeva. Surm 487. päeval oli teatatud (slaid 11) ainult järgmiselt: „Klesrovimabi rühmas esines üks surmajuhtum 487. päeval pärast uuringu lõpetamist (uuring katkestati arsti soovitusel).“ Lisaks sellele poolikule lausele mingit infot ei antud. Miks arst uuringus osalemise katkestas – kas see oli tingitud tõsisest kõrvaltoimest? Milline oli imiku seisund uuringu katkestamise ja surma vahel? Kas see oli järjekordne, kaheksas surm või üks seitsmest juba loendatud surmajuhtumist? Isegi see põhipunkt on ebaselge.
Kuid probleem ei piirdu ainult nende kahe joonealuses märkuses mainitud juhtumiga. Mõlema toote puhul on näha korduv muster: näiteks SIDS-ile omistatud surmad või kaks gastroenteriidist tingitud surma Nirsevimabi uuringus. MELODY kohtuprotsess – kaduvalt haruldane surmapõhjus tervete imikute seas kõrge sissetulekuga riikides. Ilma üksikasjalike ajajoonte või juhtumi asjaoludeta on võimatu hinnata, kas need olid tõepoolest juhuslikud kokkusattumused, nagu väidetakse, või peegeldavad need ohutussignaali.
Rahvusvahelised standardid (ICH E3, jagu 12.3.2) nõuavad iga surmajuhtumi ja muu tõsise kõrvaltoime kohta täielikke kirjeldusi. Need kirjeldused peavad üksikasjalikult kirjeldama kliinilist kulgu, täpset aega, laboritulemusi, ravi ning nii uurija kui ka sponsori põhjusliku seose hinnanguid. See nõue ei ole tehniline – see on oluline, et nõuandekomiteed, sõltumatud reguleerivad asutused ja avalikkus saaksid kindlaks teha, kas ootamatud surmajuhtumid moodustavad mustri. Poole lause või joonealuse märkuse tabel ei vasta sellele standardile.
Lisaks oleks ACIP-ile esitatud täielik ja läbipaistev teave pidanud sisaldama mitte ainult uuringurühmade kaupa esitatud surmajuhtumite algandmeid, vaid ka struktureeritud tabelit, milles on loetletud iga juhtumi surma põhjus, ajastus ja rühma määramine. Selline detailsuse tase on mitmete metodoloogiliste ja regulatiivsete standardite kohaselt oluline. CONSORT Harms 2022 pikendamine rõhutab randomiseeritud uuringutes esinevate kahjude täielikku ja eelnevalt kindlaksmääratud aruandlust. ICH E9(R1) juhend rõhutab hinnangute selget määratlemist ja läbipaistvate analüüside pakkumist, mis võimaldavad sõltumatut kontrolli. Need standardid näitavad selgelt, et surmajuhtumite valikuline väljajätmine või minimaalne tabelite esitamine ei vasta rahvusvaheliselt aktsepteeritud nõuetele.
Lisaks, kuigi FDA avaldas nirsevimabi kohta integreeritud ülevaate, ei esitanud see iga surmajuhtumi kohta täielikke kirjeldusi ega ajakavasid. Klesrovimabi puhul on olukord veelgi hullem: toodet ei esitatud kunagi FDA nõuandekomitee ette, kuna see oli liigitatud "mitte oma klassi esimeseks".
Teisisõnu, ohutusandmete läbipaistvat avalikku läbivaatamist ei toimunud – just programmis, kus katserühmades täheldati kontrollrühmaga võrreldes rohkem surmajuhtumeid. Ilma sellise avaliku läbivaatamiseta ja andmete täieliku avaldamiseta ACIP-ile ei saa ei eksperdid ega avalikkus täpselt hinnata riski ja kasu suhet.
Kui kriitikul on lisateavet, eriti kahe joonealuses märkuses mainitud surmajuhtumi kohta, siis nende varjamine ACIP-i ja avalikkuse eest oleks iseenesest läbipaistvuse rikkumine.
Isegi peale nende läbipaistvuse puuduste tugineb teatatud surmajuhtumite vähendamise põhjendus metodoloogilistele vigadele. Uuringutes hukkunud surmajuhtumite eiramine põhjusel, et need tekkisid „erinevatel põhjustel“ (äkksurma sündroomi sümptomid, gastroenteriit, alatoitumus), eirab ravimiohutuse järelevalve põhiprintsiipi: mustrid võivad ilmneda ka ilma ühtse selge mehhanismita. Järjepidevus, ajastus ja tasakaalustamatus uuringurühmade vahel on piisavad, et õigustada edasist uurimist. Ajalugu pakub selgeid pretsedente, nagu tubaka ja kopsuvähi puhul, kus põhjuslik seos tunnistati ammu enne täpse mehhanismi teadasaamist.
Samamoodi illustreerib FDA retsensentide individuaalsetele „mitteseotud“ hinnangutele tuginemine autoriteedile apelleerimise eksimust. Individuaalsed juhtumianalüüsid toimivad üksikute patsientide puhul kontrafaktuaalsete stsenaariumide tasandil, samas kui suremuse tasakaalustamatus on populatsioonitaseme signaal. Nende tasemete segi ajamine on kategooriline viga, mis varjab tegelikku küsimust: kas uuringurühmad erinesid süstemaatiliselt suremuse osas.
Väide 3: „Te ignoreerite reaalseid andmeid, mis näitavad Kanadas haiglaravi vajaduste vähenemist 30–50% ja ravi efektiivsust 80%.“
Esiteks, „reaalse efektiivsuse” hindamisel on kriitiliseks tulemusnäitajaks suremus. Haiglaravi vajadused võivad küll väheneda, kuid lõppkokkuvõttes on oluline see, kas sekkumine päästab elusid või vastupidi, toob kaasa uusi surmariske. FDA ise tunnustatud „Ootamatu tasakaalustamatus“ suremuses kesksetes uuringutes.
Seda tuleb hinnata reaalse maailma baasolukorra suhtes: kõrge sissetulekuga riikides on RSV-ga seotud imikute surmajuhtumid juba äärmiselt haruldased. USA-s on üleriigiline õppima Üle 80 miljoni elussünni (1999–2018) kohta dokumenteeriti keskmiselt vaid 28 RSV põhjustatud imikute surma aastas (6.9 juhtu 1,000,000 3 XNUMX elussünni kohta). Kui haigus põhjustab tervete ajaliste imikute seas nii vähe surmajuhtumeid, tekitab isegi väike arvuline surmajuhtumite arvu suurenemine uuringurühmades ohumärgi. Riski-kasu analüüsis ei saa eirata asjaolu, et suure hulga imikute hospitaliseerimise ennetamine on mõttetu, kui ennetav toode ise kannab suremuse signaali, mis võib kaaluda üles haiguse enda letaalsuse. Seetõttu nõuab läbipaistvus juhtumite narratiivide, ajastuse ja kihistumise täielikku avalikustamist kooskõlas ICH EXNUMX standarditega.
Mis puutub kriitiku viidatud „reaalse efektiivsuse” uuringutesse: CDC MMWR-i aruanne on ökoloogiline analüüs, millel on olulised piirangud – puuduvad individuaalse taseme katvusandmed, ebanormaalne koroonajärgne hooajalisus, toodete kättesaadavuse piirkondlik varieeruvus (nt Houston), võimalik alahinnang ja vahetulemused ainult kuni 2025. aasta veebruarini. Nagu aruandes endas öeldakse: „Katvusandmed... ei ole individuaalsel tasandil veel saadaval... COVID-19-järgsed ringlusmustrid võivad võrdlusi keerulisemaks muuta... ja need on vahetulemused, mis piirduvad andmetega, mis on saadaval kuni 2025. aasta veebruarini.“
Teisisõnu, isegi CDC hoiatab, et seda haiglaravi vähenemist ei saa tõlgendada lõplike tõenditena reaalse efektiivsuse kohta ja kindlasti mitte läbipaistvate suremuse andmete asendajana.
Väidetav Kanada näitaja „80% efektiivsus” on veelgi nõrgemal alusel. Siin ei viita kriitik üldse teaduspublikatsioonile, vaid populaarsele meediaartiklile ... Kanada ajakirjandus, mis omakorda viitas ebamääraselt „uuringu esialgsetele tulemustele” ilma linki või kättesaadavat aruannet esitamata. Teisisõnu, kriitik lükkas ümber meie tuginemise regulatiivsetele dokumentidele ja uuringuprotokollidele, tuginedes samal ajal ajakirjanduslikule kajastusele ilma teadusliku kinnituseta. Sellised meediapõhised väited ei saa asendada läbipaistvaid, eelretsenseeritud ohutus- ja efektiivsusandmeid.
See on õpikunäide valikulisest rangusest: nõutakse ohutussignaalide puhul kõrgeimat tõendusstandardit, samal ajal kui positiivse efektiivsuse väidete puhul aktsepteeritakse madalaimat standardit. Selline asümmeetria õõnestab teaduslikku terviklikkust.
Kokkuvõttes peegeldab kriitika süstemaatilisi arutluskäigu puudujääke. See lükkab koondatud ohutusanalüüsid ümber kui „sobimatud“, samas kui kriitikavabalt omaks võetakse nõrku vaatlusaruandeid – valikuline rangus moonutab teaduslikku tasakaalu. See käsitleb FDA retsensentide märkmeid ohutuse tõendina, hoolimata sellest, et amet ise tunnistab „üllatavat suremuse tasakaalustamatust“ ega ole kunagi klesrovimabi nõuandekomiteed kokku kutsunud.
See moonutab statistikat, nimetades laiu usaldusvahemikke „mõttetuks”, kuigi tegelikult toovad need esile ebakindlust ja kliiniliselt olulise kahju võimalikkust. See kujutab mitmesuguseid surmapõhjuseid tõendina ohutussignaali vastu, ignoreerides asjaolu, et ravimiohutuse järelevalve tuvastab sageli mustreid erinevate tulemuste puhul. Ja võib-olla kõige murettekitavam on see, et see kasutab „valeinformatsiooni” silti relvana, et delegitimeerida metodoloogilist kriitikat, selle asemel, et sellele andmetega vastata.
Kokkuvõttes ei puuduta see üksikisikuid ega isiklikke vaidlusi, vaid imikute kaitsmist. Kui tervetele vastsündinutele mõeldud toodete uuringutes ilmneb suremuse tasakaalustamatus, peab läbipaistvus olema esmatähtis. Nõuandekomiteed ja avalikkus väärivad andmete – narratiivide, ajajoonte ja analüüside – täielikku avalikustamist, mitte valikulisi või eksitavaid esitlusi, mis varjavad olulisi ohutussignaale. Olulise teabe varjamine ja ACIP-i eksitamine õõnestab nõuandeprotsessi ennast ja võtab avalikkuselt kindluse, et imikute ohutust rangelt kaitstakse.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, on riskikommunikatsiooni uurija ja õppejõud Haifa ülikoolis ja Reichmani ülikoolis. Tema uurimisvaldkond keskendub tervisele ja riskikommunikatsioonile, sealhulgas tekkivate nakkushaiguste (EID) kommunikatsioonile, näiteks H1N1 ja COVID-19 puhangutele. Ta uurib farmaatsiatööstuse ning tervishoiuasutuste ja -organisatsioonide tavasid terviseprobleemide edendamiseks ja meditsiiniliste ravimeetodite brändimiseks, samuti ettevõtete ja tervishoiuorganisatsioonide tsensuuripraktikaid, et maha suruda teisitimõtlevaid hääli teadusdiskursuses. Ta on ka terviseajakirjanik, Iisraeli ajakirja Real-Time toimetaja ja PECC üldkogu liige.
Vaata kõik postitused
