Vaatamata üle 13.5 miljard Üle maailma manustatud Covid-19 doosid, jääb palju olulist infot puudu. Kuna pole head artiklit, mis 1) teaduslikult 2) kliiniliselt ja 3) regulatiivselt käsitleda lipiidide nanoosakesi (LNP-sid) ja FDA rolli uudsete tehnoloogiate ja koostisosade tagamisel ja reguleerimisel, kirjutan ma ühte.
Koroonaviiruse vaktsiinid on mitmes mõttes uus, keerukas ja tipptasemel biotehnoloogia, kuid neis võib olla palju enamat, kui inimesed arvavad. Kuigi neid nimetatakse kõikjal "vaktsiinideks", tuleb märkida, et määratlus "vaktsiini" kohta tuli sisuliselt muuta(ja rohkem kui üks kord), et arvestada mRNA süstide kaasamisega. Enne vaktsiinide definitsiooni muutmist oleksid Covid-19 mRNA süstid olnud kuulus FDA geeniteraapia definitsiooni alla alles 7.
Need mRNA süstid erinevad täielikult kõigist teistest varem saadaolevatest vaktsiinitoodetest, mitte ainult oma mRNA komponendi poolest, aga ka LNP-komponentide tõttu. LNP-d on konstrueeritud lisaaine, mida kasutatakse Covid-19 spike'i geneetilise mRNA kinnitamiseks ja patsiendi rakkudesse toimetamiseks, et muuta mRNA stabiilseks ning võimaldada rakkude imendumist ja transkriptsiooni. Ilma LNP-ideta laguneks iga RNA-produkt kiiresti. Olles laboris RNA-ga töötanud, võin ka isiklikult kinnitada RNA äärmist haprust.
Mis oli selle volituse/heakskiidu puhul teistmoodi?
Uute vaktsiinide väljatöötamine on ajalooliselt hõlmanud hoolikat ja aeglast protsessi. kümnendi pikkune avastamise, testimise, läbivaatamise ja kinnitamise protsess. Seevastu kehtestasid need epidemioloogilised ja ajaproovile vastu pidanud standardid näiliselt aurustus rahvatervise hädaolukorra (PHE) õigustuse taha. See kärpimine ei olnud suunatud mitte „klassikalise” tüüpi vaktsiini, vaid hoopis täiesti uute mRNA „vaktsiinide” ja nende LNP-komponentide poole.
Järgmisena lühendati kogu kiirendatud heakskiitmis-/läbivaatamisprotsess järgmisele: vähem kui üks aastaÜhe tootja endine nakkushaiguste osakonna juht kirjeldas LNP arendusprotsessi kui „see on omamoodi nagu väikemolekuliline ravimite väljatöötamise mootor, aga steroididel.“ Selline avaldus, mis kirjeldab keeruka toote kättesaadavaks tegemise kiirustamist, ei sisenda usaldust.
Lõpuks loodi olulised ülemaailmselt ühtlustatud ja varem kehtestatud pühad uuritava meditsiini standardid, mis on hoolikalt välja töötatud pool sajandit see pidi olema kõrvale jäetud, kui asi puudutas FDA hädaolukorra loa (EUA) andmist mRNA-põhise ravi manustamise jätkamiseks.
Endisel FDA meditsiiniretsensendil ja Yale'i ülikooli farmakoloogiaprofessoril on vastuseta küsimusi mRNA LNP-de kohta
Covid-19 süstide kohta on palju vastuseta küsimusi. Esialgseid küsimusi on tekkinud isegi ... kohta. võimalik mRNA järjestuse vastuolud Teised teadlased on mures toksiliste mõjude pärast mRNA süstimisega toodeti ogavalke kui võimalikku kõrvaltoimete põhjust. LNP süstimise komponendile on aga seni palju vähem tähelepanu pööratud.
Lisaks sageli käsitletud ogavalkudele on olemas ka avaldatud ajalugu, mis kirjeldab LNP-del endal on iseseisev toksilisus ja uuringud, mis näitavad, et nanoosakestel on potentsiaal iseseisvalt aktiveerib komplemendi (põletikulise) süsteemiSellega seoses on paljud FDA VAERS-i teatatud kõrvaltoimed, näiteks müokardiit ja perikardiit, oma olemuselt põletikuline tingimustel.
Neid kontseptsioone silmas pidades tõstatatakse järgmised konkreetsed küsimused:
- Kuna kasutatakse uudset nano-biotehnoloogiat ja uuringutes on näidatud, et sellel on iseseisvad kliinilised efektid, siis kui LNP-sid koos mRNA-ga on FDA poolt läbi vaadatud või kontrollitud kombineeritud toodeKui need arutelud toimusid, siis millised andmed viisid lõpliku otsuseni?
- Kas mRNA kaadrites sisalduvaid LNP konfiguratsioone võetakse arvesse? inaktiivne mRNA süstide komponendid? Milliseid eraldi uuringuid viidi läbi ainult LNP komponendiga, et kinnitada nende inaktiivsete komponentidena kasutamist?
- Kas LNP-d on reguleerimata biotehnoloogia? FDA suunistes näib LNP-de osas olevat "regulatiivne lünk", mis jätab need suuniste järelevalve alt välja ja konkreetse FDA ohutustestide soovitused. Mõlema ametlikud FDA juhenddokumendid. Liposoomid -ja- Nanotehnoloogia välistada LNP-de mainimine.
- Kas LNP-sid kui uudset mRNA nanotehnoloogia lisandit peaksid regulaatorid üldiselt valvsamalt kontrollima?
- Kes (tootjad? Reguleerijad?) tagab mRNA süstide kvaliteedi ja järjepidevuse (nii nukleotiidjärjestuse kui ka LNP järjepidevuse) ja miks ei ole need kvaliteedi- ja järjepidevusandmed avalikkusele kättesaadavad? Kas on üldse võimalik, et LNP-sid ja nende ligandide kinnituspunkte toodetakse järjepidevalt suures koguses ja „moonutuskiirusel“? Kus on analüütiline tõestus järjepidevuse kohta?
- Kas mRNA süstides kasutatud LNP-id osutusid kliiniliselt ohutuks? Kas mRNA järjestusteta LNP-idega viidi läbi eraldi ohutusteste? Kui ei, siis miks mitte? Kui jah, siis millised on tulemused?
- Miks ei ole pakendi infolehtedel rohkem teavet koguse ja LNP konfiguratsiooni kohta, kui teistes pakendi infolehtedes on konkreetse koostisosa teave avalikult kirjas? ja pakuvad struktuure?
- Kas LNP-ide konfiguratsioonide võimalikud varieeruvused põhjustavad VAERS-i või V-safe andmebaasides teatatud vastuolulisi kõrvaltoimeid? Kas see on seotud lähteainete/toorainete koostisosade, tootmise või ladustamise varieeruvusega?
- Kuidas võrdlesid tootjad ja reguleerivad asutused enne regulatiivset luba/heakskiitu LNP-de ja teiste nanoosakeste varasemat toksilisuse ajalugu?
- Kas LNP-idel on ioonlaengu, substraadi kinnitumise või muude mehhanismide kaudu spetsiaalsed võimed sihtida inimese kudesid või rakke?
- Milliseid farmakokineetilise imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise (ADME) või radioaktiivse märgistamise/jälgimise uuringuid on inimestel läbi viidud LNP-dega, et tuvastada võimalikku kliinilist akumuleerumist kudedes/organites? Kas LNP-d akumuleeruvad südamekudedesse (sealse suure elektrilise aktiivsuse tõttu), põhjustades müokardiiti, perikardiiti jne?
Nüüd püüan neile küsimustele lähemalt vastata ja selgitada oma üldist arusaama sellest, mis võib olla teaduslikud/kliinilised/regulatiivsed/tootmisega seotud puudujäägid.
Mõisted ja põhitõed
LNP-d on teatud tüüpi NanotehnoloogiaNanotehnoloogia viitab üldiselt teaduse ja tehnika harule, mis on pühendatud struktuuride, seadmete ja süsteemide kavandamisele, tootmisele ja kasutamisele aatomite ja molekulide nanoskaalas manipuleerimise teel. Nanoskaala tähendab mõõtmeid suurusjärgus 100 nanomeetrit (sajast miljondik millimeetrit) või vähem. Teisisõnu, üliväike tehnoloogia, mis on võimeline tungima kõikjale kehasse.
Paljud nanotehnoloogia rakendused (sh LNP-d) hõlmavad uusi materjale, millel on suuremate materjalidega võrreldes eraldiseisvad omadused või efektid. Näiteks enam kui kümme aastat tagasi avaldatud artiklid on näidanud kuidas nanoosakestega saastumine, mis sisaldab kas vask või tsink See on väga mürgine erinevalt ei-vase või tsingi nanoosakeste preparaadid, näiteks paljudes multivitamiinides leiduvad vormid.
Seega võivad süstitud nanomaterjalidel (näiteks LNP-del) olla ainulaadsed kliinilised/ohutusalased tagajärjed. Nanotehnoloogia, sealhulgas LNP-d, peaks mitte neid ei saa tingimata pidada lihtsalt olemasolevate või looduslikult esinevate lipiidide „pisemateks“ versioonideks, millel on sama funktsionaalsus kui nende suurematel analoogidel; neil on potentsiaal omada eraldiseisvat funktsionaalsust, toksilisust ja mõjusid.
Kas LNP-id + mRNA = FDA Kombineeritud toode?
Kas konstrueeritud lipiidide nanotehnoloogia osakeste ja uudse mRNA-tehnoloogia kombinatsioon kvalifitseerub selle kui kombineeritud toode? Kui ei, siis miks mitte? Kombineeritud tooted on FDA poolt spetsiaalselt reguleeritud ja määratletud kui „terapeutilised ja diagnostilised tooted, mis ühendavad ravimeid, seadmeid ja/või bioloogilisi tooteid”.
Kas LNP-sid võiks kaaluda? bioloogiliselt aktiivne rakkude sihtimise või muude LNP-de disaini/konstrueerimisega seotud mehhanismide, näiteks laengu- või ligandi substraatide (mittelipiidide kinnitused LNP-le) kaudu? Kas mRNA süstimiseks kasutatud spetsiifilisi LNP-sid on kunagi kasutatud? eraldi Kas arendajad on hinnanud kliinilisi või ohutusalaseid mõjusid kirjanduse aruannete põhjal, milles on üksikasjalikult kirjeldatud toksilisust ja mis pärinevad aastakümnete tagant? Aga kuidas on lood ligandisubstraatidel põhinevate LNP-dega?
Millal uuriti Covid-i LNP-de eraldiseisvat ohutust/toksilisust/farmakoloogiat/farmakokineetikat?
Regulatiivse ja tootjapoolse läbipaistvuse puudumise tõttu ei tea me, kas LNP-spetsiifiline iseloomustus (suurus, struktuur, laeng, kvaliteet, konsistents) oli mRNA süstimise kavandamise või heakskiitmise nõutav tingimus. LNP imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist (ADME) ei ole tõestatud (või kui on tõestatud, siis pole seda avalikult jagatud). Samuti puudub meil täielik iseloomustus selle kohta, mis nende spetsiifiliste LNP-dega pärast süstimist juhtub; kas patoloogia, loommodelleerimise, jälgimise või radiomärgistamise uuringute puudumise tõttu toimub akumuleerumine kudedes, rakkudes või organites.
Ameeriklastel puudub ka läbipaistvus selle osas, kas reguleerivad asutused või tootjad viisid läbi mistahes „Eraldiseisvad” LNP kliinilise ohutuse, stabiilsuse või toksikoloogia uuringud enne laialdast rakendamist ja mandaatide kehtestamist – või kui see on toimunud –, siis seda teavet avalikult ei avaldata.
Enne EUA alusel turule toomist ei vaadanud regulaatorid ilmselt tähelepanelikult, et LNP-de endi võimalikud ohutusprobleemid on uuritud, vaid vihjasid neile kui mRNA kohaletoimetamise inaktiivsele „vehiiklile“ või lihtsale lipiidile, mis on „lihtsalt kaasas“. Pakendi märgistusel ei ole LNP-de puhul märgitud, kas need on aktiivne või mitteaktiivne koostisosa.
Andmed on aga näidanud, et LNP-d on olenevalt oma suurusest ja muudest teguritest mitte tingimata inertne koostisosad. Nanopartiklite puhastamine, laadimine, substraadi kinnitumine ja suurusepõhine eraldamine, mis viaali või partiiti varieeruvad, on mõned asjad, mis võivad potentsiaalselt mõjutada LNP kliinilist või mittekliinilist aktiivsust.
LNP-de ohutuse või spetsiifilisuse kohta in vivo ja selle kohta, millised tagajärjed võivad tekkida nende laialdasel kasutamisel inimestel, on selgelt puudulikud lõplikud andmed sõltumatute testide puudumise tõttu (või kui andmed on olemas, siis ma ei leia neid). Need vähesed andmed, mis kirjanduses eksisteerivad, näivad pärinevat mittekliinilistest (st loomkatsetest), kuid loomkatsed on väga sageli... inimestele mitte tõlgitavNende positiivselt laetud lipiidide uurimine on omaette farmaatsia-/keemia-/inseneritehnoloogia alamkategooria. Siiski pole täpselt teada, kes andis LNP-de kasutamise lõplikud soovitused ja millised LNP-de eksperdid/töötajad FDA-s töötavad.
LNP varieeruvustegurid ja võimalikud FDA kvaliteedi/järjepidevuse probleemid
Kliinilise ohutuse hindamisel on toote järjepidevus äärmiselt oluline. Isegi väikesed erinevused tavaliselt terapeutiliste ravimite süsinikstruktuurides võivad... muuta terapeutiline ravim ohtlikuks mürgiks.
See on probleem, sest LNP-de puhul ja erinevalt väikemolekuliliste ravimite tootmisest on tunnistatud, et LNP-de spontaanse tootmise „iseassambleerumise” protsessi kontrollimiseks on vähe võimalusi, mis võib viia osakeste enda või nende pegüleeritud ligandide kinnituskohtade väiksemate või suuremate toote ebakõladeni.
Lisaks sellele potentsiaalselt juba mittespetsiifiline LNP segu võib alustage erinevatest suurustest ja võib aja jooksul erinevatel põhjustel muutuda, sealhulgas, kuid mitte ainult: säilitusaeg, säilitustingimused, tootmistehnika, hangitud toorained, sügavkülmiku või toatemperatuuri kõikumised. Isegi toote segamine mis tekib transpordi ajal või kõrgus on näidatud potentsiaalselt mõjutavat molekuli stabiilsust. LNP-del on juba teadaolevalt halb ajalugu, eriti mis puudutab stabiilsus ja tootmine.
Lisaks olemasolevatele tootmise ja stabiilsusega seotud probleemidele, mis tulenevad nende keerukusest ja nukleotiidide pikkusest, keerduvad, keruvad ja painduvad pikad mRNA ahelad keerukatesse konfiguratsioonidesse ning võivad muuta LNP-de omadusi pärast mRNA kinnitumist viisil, mida on raske ennustada, mis suurendab LNP muutumise ja võimaliku järgneva ebajärjekindluse potentsiaali, mis võib viia toksilisuseni.
Üks asi on sätted ladustamistegurite kontrollimiseks rangelt reguleeritud kliiniliste uuringute ajal – kus iga aspekt on rangelt koordineeritud FDA poolt heakskiidetud kliinilise protokolli kaudu –; teine asi on paratamatu varieeruvus ladustamises/käitlemises/manustamises/masstootmises/„warp speed” tootmises reaalses maailmas.
See on eriti oluline, kuna väga vähesed ettevõtted pakuvad neid tooteid. keeruline LNP komponendid; nad on seda tüüpi tootmises uustulnukad ja mRNA tootjad tunnistasid, et neil on „raskusi“ nõudmistele vastamisega ja et LNP tarnijad „pingutavad“, et sammu pidada. tootmisprotsessiga, mis võtab aega „kuid“. Sellised väited illustreerivad nende molekulide keerukust.
Üks lipiiditootja väitis, et suurendas ootamatult oma tootmist, 50 kordaLNP tootjad väitsid, et pingutused LNP vajaduste rahuldamiseks olid "enneolematud".
Kas kõik need äsja tootmise käivitamiseks palgatud töötajad olid korralikult koolitatud? Kuidas nad suutsid nii kiiresti leida LNP-eksperte? Milline oli nende hariduslik taust? Ilmselgelt, kui LNP-tootmise uustulnukaid kiirustatakse mahtu radikaalselt suurendama, on kvaliteet ja järjepidevus vaid mõned asjad, mille puhul ameeriklased loodavad FDA-le nii järelevalve kui ka „topeltkontrolli“ osas. Seda topeltkontrolli teostab FDA, kasutades tipptasemel instrumentaalset tehnikat, mida nimetatakse ravimite „vabastamise testimiseks“. Tegelikult on FDA-l terve amet/direktor, kes selle eest vastutab.
Kahjuks ei ole meil teada väljalaske testimise tulemusi järjepidevuse probleemide osas ja siin on põhjus: tootmises esinev partiidevaheline erinevus on lihtsalt üks Euroopa palju asjad, mida FDA peaks jälgima ja Ameerika avalikkusega jagama Farmaatsiakvaliteedi büroo (OPQ) ja selle 1,300+ töötajatKuigi OPQ võib seda kõike ja veelgi enamat hinnata ja kinnitada, puudub FDA OCP ja Ameerika avalikkuse jaoks igasugune läbipaistvus analüütiliste variatsioonide leidude osas. Kas FDA viis läbi reaalajas kontrolle nendes „raskustes“ ja „rabandustes“ ning kiiresti laienevates tootmisüksustes?
LNP-d ja raku-/koe-/organispetsiifiline sihtimine ja toksilisus
Biokeemikuna Pieter Cullis selgitab, välja arvatud juhul, kui LNP-d olid positiivselt laetud, ei pruugi need külge kinnituda negatiivselt laetud fosfaadid mRNA ahelatel. Ja ilma LNP-kinnitusteta rebeneks mRNA organismis kiiresti.
Looduslikult esinevad lipiidid on tavaliselt neutraalsed ja Positiivselt laetud lipiide looduses ei esineOn leitud, et positiivselt laetud lipiidid on tugevalt tsütotoksiline by mitmed globaalsed näitajad. Ikkagi mRNA-ga kombineeritud LNP-id on sünteetiliselt konstrueeritud positiivselt laetud kujul.
Väliste ja interkaleeritud LNP-i manustega võib mRNA potentsiaalselt sihtida negatiivselt laetud inimrakud, eraldi kõikidest muudest LNP-substraadi sihtimisvõimetest, mis võivad eksisteerida. Kas see ioonne külgetõmme võiks viia LNP-de agregatsioon endoteelirakkudesse (mis on negatiivselt laetud), vastutada LNP koe akumuleerumise või nende süstidega seotud võimaliku oklusioonilise/trombootilise insuldi või südameatakkide eest? (Märkus: negatiivselt laetud endoteelirakkude monokiht katab kogu inimese veresoonkonda, mis mikroskoobi all paistab nagu munakivitee.)
Kas positiivselt laetud LNP-id võivad kehas negatiivselt laetud kudede/rakkude poole tõmbuda? Kas see võib viia LNP-ide moodustumiseni veresoones, mis omakorda võib viia oklusioonilise insuldini (mida on oluliselt kirjeldatud ka VAERS-i ja V-safe-uuringutes)?
Kahjuks on külluslikult andmeid, mis näitavad, et positiivselt laetud lipiidid on oma olemuselt toksilised. Üks inimkeha piirkond, kus on palju elektrilist aktiivsust, on süda ning paljud VAERS-ile ja V-safe'ile teatatud kõrvaltoimed (müokardiit, perikardiit, südameatakk, arütmia, insult) on südame päritolu. Kas positiivselt laetud LNP-id, mis kinnituvad elektriliselt südamekoe külge, võivad olla teatatud kõrvaltoimete allikaks?
Kas LNP-d on reguleerimata või valesti reguleeritud biotehnoloogia?
FDA suunistes näib olevat LNP-de osas „regulatiivne lünk“, mis jätab need välja konkreetse FDA ohutusjuhiste dokumendi soovitused. Näib, et saadaval olevad ametlikud FDA juhised mõlema kohta liposoomid -ja- Nanotehnoloogia välistada LNP-de mainimine.
Esiteks, FDA juhenddokumendi soovitused Liposoomravimid peab liposoome "...vesikliteks, mis koosnevad kahekihiline ja/või kontsentriline mitmekordsete elementide seeria kaksikkihid„(rõhutused lisatud). Siiski on teada, et LNP-del on ainult lipiid ühekihiline, jättes seeläbi näiliselt LNP-d sellest juhisest välja.
Lisaks FDA tööstusharu juhistele: „Kaaludes, kas FDA poolt reguleeritud toode hõlmab nanotehnoloogia rakendamist”"ei maini"lipiidid„kõikjal tekstis. Kuigi lipiidid on pikka aega olnud levinud ja levinud komponent mitmetes farmakoloogilistes preparaatides, on biotehnoloogiliselt toodetud lipiidid nanoOsakesed ei ole sama asi ja neil peaksid olema erinevad kliinilised omadused. See juhend ei ole näiliselt universaalne, et hõlmata ka LNP-sid, kuna FDA-l on nanotehnoloogia kohta mitu spetsiifilist juhist, mis põhinevad nende konkreetsel tüübil.
mRNA tootjatele oleks pidanud olema ilmne, et LNP-sid oleks enne laialdast kasutuselevõttu pidanud pöörama erilist tähelepanu ja ohutusteste, eriti arvestades nende kaheldavat ohutusajalugu. Siiski jääb teadmata, milliseid (kui üldse) ohutusteste tehti enne „warp speed“ kasutuselevõttu, selle ajal või pärast seda.
mRNA ja LNP läbipaistvuse eest esitati eraõiguslik kohtuasi
Läbipaistvust nõudva eraõigusliku hagi esitamine tuli läbipaistmatust nõuda. sundida tootjate rakendusi avaldama, sh mRNA järjestusi ning LNP koguseid ja konfiguratsiooneÜhe tootja mRNA rakendus on väidetavalt ~1.2 miljonit lehekülge pikkTarbijate küsimustele vastates pakkusid reguleerivad asutused algselt väga kahtlaselt välja redigeerimise ja avaldamise. ainult 500 lehekülge kuus, mis oleks võtnud ~200 aastat.
See on üsna irooniline, arvestades, kuidas kogu „warp speed” arendus ja EUA protsess võttis aega vähem kui üks aasta.
Kohtunik käskis avaldada iga 55,000 päeva järel 30 XNUMX redigeeritud lehekülge, mis võtab hoopis „ainult“ kaks aastat. Kuigi see võib tunduda suhteliselt soodsa tehinguna, siis tegelikult see seda pole. Iga FDA meditsiinitöötaja/vanem meditsiinianalüütik (kaasa arvatud käesolev autor) võib teile öelda, et valdav enamus taotlusest on vaid töötlemata tabelisse kantud numbrid (sh individuaalsed laboriväärtused, vererõhu mõõtmised, temperatuurid, kaalud jne), mis vajavad vähe/ei vaja üldse redigeerimist, kuna FDA uute toodete redigeerimata taotlustes ei ole nimesid ega muud PHI või HIPAA teavet.
Lisaks, kuna kohtuniku korralduses ei täpsustatud, et konkreetsetele lehtedele antakse prioriteet või et need tuleks avaldada järjestikku, võivad rakenduse kõige olulisemad osad, näiteks LNP ohutus, LNP konfiguratsioonid, mRNA LNP sidumissaidid, tegelikud mRNA ahelad või milligramm/LNP kogus ja järjestus 0.3 ml süsti kohta, olla viimased avaldatavad leheküljed. See võib veelgi pikendada kõige olulisema teabe avaldamist, mida välised ravimiohutuse analüütikud, arstid ja teised teadlased vajavad teatatud ohutussignaalide võimalike mehhanismide modelleerimiseks.
mRNA süstide kiirustamine regulatiivse protsessi kaudu on tekitanud olulisi küsimusi nii nende teatatud ohutusalaste leidude kui ka FDA nanotehnoloogia reguleerimise kohta. Samuti on see tekitanud küsimusi mRNA tootjate kohta, kes väidavad oma toodete põhikoostisosade kohta käivat teavet kui "ärisaladusi", hoolimata maksumaksja rahastamisest arendustegevuse ja süstide endi osas. Neile teist, kes ei ole FDA regulatsiooniga nii tuttavad kui mina, võin öelda: see on ebatüüpiline.
FDA poolt heaks kiidetud tooted – isegi sellised vananenud ravimid nagu amoksitsilliin – kõik koostisosad on selgelt eristatavad (sh täielik koostisosade loetelu koos toimeaine koguse ja täpsustusega, kas koostisosad on kas aktiivsed või mitteaktiivsed komponendid) oma toote ametlikul tootemärgistusel. Praegune märgistus ei täpsusta ka aktiivseid ja mitteaktiivseid koostisosi, hoolimata asjaolust, et LNP-d ei tohi mõnede uuringute kohaselt kliiniliselt/toksikoloogiliselt inertne.
Täielikult maksumaksja rahastatud, kuid põhiline LNP ja mRNA teave Veel Peetakse ärisaladuseks
Pole mingit head põhjust, miks farmakoloogidel ja teistel teadlastel ei oleks täielikku teavet mRNA järjestuse, LNP konfiguratsioonide ja toksilisuse uuringute kohta. Tootjatel on vastutusest vabastamine vastavalt avaliku valmisoleku ja hädaolukorraks valmisoleku seadusele (PREP-seadus). Maksumaksjad on juba tasunud kümneid miljardeid igaüks mitmele tootjale, kuid samadel maksumaksjatel polnud õigust teada kõike selle kohta, sealhulgas analüüsi selle sisu kohta. Tegelikult omandas ainult üks tootja enneolematu 100 miljardi dollari suurune kasum kõigest ühe aastaga – 38 miljardit dollarit, millest oli otse mRNA-võtetest.
Kas LNP-d või mRNA spike-valgud vastutavad eluohtlike põletikuliste kõrvaltoimete eest?
Mitmed uuringud on seda näidanud mRNA süstidest saadud teravikvalke or Kogukonnas omandatud nakkused on mürgised doosist sõltuval viisil. Valesti toodetud või liiga suured mRNA süstid võivad muuta inimese enda rakud "bio-zombideks", kes paljundavad kompulsiivselt ainult teatatud toksilist Covid-i ogavalku potentsiaalselt palju suurema kiirusega kui see juhtuks kogukonnas omandatud Covid-nakkuse korral, kui seda reguleerib terve immuunsüsteem.
Kuigi terve immuunsüsteem toodab antikehi ja võitleb Covidi viirusosakeste replikatsiooniga, nõrgestades seeläbi replikatsiooni, on mRNA süstimisel (sõltuvalt annusest) potentsiaal toota üleliia palju Covidi ogavalke – ja potentsiaalselt ebaloomulikult kiire kiirusega võrreldes normaalse viiruse replikatsiooniga – sõltuvalt vaktsiinisüsti mRNA ahelate arvust/koormusest. FDA ametliku märgistuse kohaselt pole teada, mitu LNP osakest igas annuses on.
Kas lipiidide ja teiste nanoosakeste ajalooline toksilisus ennustas hiljuti teatatud kõrvaltoimeid VAERS-i ja V-Safe'i uuringutes?
Lisaks mRNA komponendist pärinevate ogavalkude sõltumatule toksilisusele on LNP-dega seoses juba 1990. aastatest pärit ohutusprobleemid. Need ohutus- ja rakutoksilisusega seotud probleemid jätka tänaseniArvukad avaldatud uuringud kirjeldavad, kuidas LNP-d põhjustavad iseseisvalt toksilisust ja on teadaolevalt aktiveerib komplemendi (põletikulise) süsteemi põhjustades immuunreaktsioone, esile kutsudes maksakahjustusi, kopsukahjustusi, stimuleerides vabu radikaale ja avaldades potentsiaalselt lootele kahjulikku mõju kergesti platsentaarbarjääri läbimine nende üliväikese suuruse tõttu.
2018. aastal sai patisiraanist (Onpattro®) esimene geeniteraapial põhinev ravim ja esimene heakskiidetud ravi, mida manustati LNP-de kaudu. Kuid seda ravimit manustati piiratud populatsioonile inimestele, kellel oli äärmiselt haruldane geneetiline haigus, mida nimetatakse pärilikuks ATTR (hATTR) amüloidoosiks. ATTR on multisüsteemne, kiiresti progresseeruv ja muidu surmaga lõppev haigus, mis mõjutab kogu maailmas vaid umbes 50,000 XNUMX inimest ja mille põhjuseks on valesti volditud endogeenne valk. Seda geeniteraapia toodet lubati kasutada ainult täiskasvanutel (mitte lastel ja lisaks ei ole kõik täiskasvanud abikõlblikud) ja seda kasutatakse vaikus spetsiifiline geen – mitte keeruka ogavalgu transkribeerimine.
Patisiraani (Onpattro®) saanud patsientidel esines olulisi kõrvaltoimeid, mis vajasid reaktsioonide minimeerimiseks eelravi mitme põletikuvastase ravimiga. põletikuline-põhineb kõrvaltoimed olid omistatud just selle nanoosakesteleCovidi mRNA süstide kõrvaltoimed on samuti oma olemuselt põletikulised. Erinevus seisneb selles, et patisiraan (Onpattro®) on lühike nukleotiidahel – umbes 20 järjestust pikk.
Seevastu Covid-19 mRNA järjestused ogavalgu transkribeerimiseks (väidetavalt; FDA ametlik pakendi infoleht seda ei ütle) ulatuvad ... tuhandeid nukleotiidide pikkused, mis tähendab, et Covidi mRNA süstid vajaksid stabiilsuse saavutamiseks oluliselt suuremat LNP-ide hulka, misläbi patsiendid puutuksid kokku oluliselt suurema hulga LNP-idega.
Lisaks patisiraani (Onpattro®) põletikulise reaktsiooni põhjustamisele on kliinilisi eelretsenseeritud uuringuid, mis näitavad sarnane Covid mRNA süstidega seoses teatatud põletikukesksed kõrvaltoimed, sh isheemiline insult, perikardiit ja / või müokardiit, kooskõlas sellega, mida aru antakse FDA VAERS ja CDC V-Safe aruandlussüsteemid.
Kas selle eest vastutab ogavalk või LNP komponent? Kas see on mõlema kombinatsioon? Kumbki mitte? Kas see on annusest sõltuv? Kas see on tingitud LNP või mRNA tootmise ebajärjekindlusest? Säilitamisest? Käitlemisest? LNP muutumisest mRNA kinnitumisel? Kas see on midagi muud?
Üldiselt on FDA VAERS-ile teatatud mRNA süstidest kui peamisest kahtlustatavast kõrvaltoimest >9,000 südameatakki>17,000 XNUMX püsiva töövõimetuse juhtumit ja >5,000 müokardiidi ja perikardiidi juhtu teatatud ainuüksi USA-sEkstrapoleeritud ülemaailmne esinemissagedus võib olla sadu (või isegi tuhandeid) kordi suurem. Veelgi hullem: enam kui tosina avaldatud uuringu (sealhulgas hiljutise FDA rahastatud Harvardi uuringu) kohaselt esindavad FDA VAERS-is teatatud kõrvaltoimete arvud vähem kui 1 protsent vaktsiini kõrvaltoimetest, mis võivad tegelikkuses esineda.
kokkuvõte
Kokkuvõttes on mRNA süstid keerukas ja uudne tehnoloogia ning neil võib olla seni realiseerimata kliinilisi, farmakoloogilisi ja toksikoloogilisi toimeid. Nende segamine lühendatud .../Kiirendatud ja läbipaistmatu autoriseerimis-/heakskiitmisprotsess on tekitanud püsivaid küsimusi LNP ohutuse, järjepidevuse ja FDA üldise nanotehnoloogia regulatiivse poliitika kohta.
LNP/mRNA süstid on põhjustanud ka suurt hulka patsientide poolt teatatud raviga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas haiglaravi, püsivaid puudeid ja surmajuhtumeid, nagu on üksikasjalikult kirjeldatud nii VAERS-is kui ka CDC varasemates uuringutes. suletud V-Safe'i teavitussüsteem (V-Safe näib taas toimivat, kuid oli kuid suletud). Lühike ja kiirustades koostatud ajakava, mida kasutati keeruka ja uudse mRNA/LNP toote heakskiitmiseks, oleks pidanud Ameerika föderaalsete rahvatervise ametnike poolt juba ammu enne lubade ja valitsuse korralduste andmist oluliselt suuremat teaduslikku enesevaatlust tekitama.
Ei tootjad ega valitsusasutused räägi mRNA/LNP süstide kliinilistest leidudest andmebaasi aruandluse kontekstis kuigi palju, vaid kinnitavad nende ohutust ja kordavad mõningaid variatsioone. korrelatsioon ei ole põhjuslik seosKas see tähendab, et ameeriklased peaksid ignoreerima sadu tuhandeid Covid-19 süstimise kõrvaltoimete teateid? Kui jah, siis mis mõte neil siis üldse on koguda??
Sellegipoolest, kui ameeriklastel on julgust esitada küsimusi „ohutu ja tõhusa” narratiivi kohta, näib, et haigla administraatorid, suured tööandjad, valitsusametnikud – isegi USA sõjavägi – kohtlevad seda pühaduseteotusena.
Kas mRNA/LNP süstide kogu kärbitud väljatöötamine, testimine, läbivaatamine, autoriseerimine ja järgnevad ohutusalased leiud olid püha rituaal, mis ületas kõik piirid? eesmärk küsitlemine või altruistlik kriitika?
Paljudel teadlastel ja kliinikutel on endiselt vastuseta põhimõttelisi küsimusi. Kahjuks peavad nad lihtsalt ootama veel aasta (või rohkem), kuni FDA kohtu avalikustamiskorralduse täidab. Ameeriklased saavad vaid loota, et kui kohtu tähtaeg lõpuks kätte jõuab, siis regulaatorid seda ei tee. absurdselt üleredigeerinud seda kuni koomilise punktini ebajärjekindlad, nagu nad on varemgi teinud (vt näidisredigeerimisi vahetult eelneval lingil).
Samal ajal ei ole need õigustatud regulatiivsed, kliinilised ja regulatiivse ohutusega seotud küsimused viinud mõtiskleva regulatiivse, teadusliku või epidemioloogilise pausini, et täiskiirusel edasi liikuda. 2023. aasta sügise EUA-dja CDC soovitused „kõik üle 6 kuu vanused ja vanemad„vajab uusi, ajakohastatud mRNA süstimisi.“
Liituge vestlusega:
Avaldatud all Creative Commons Attribution 4.0 rahvusvaheline litsents
Kordustrükkide puhul palun muutke kanooniline link tagasi algsele. Brownstone'i instituut Artikkel ja autor.
