"Ausalt öeldes on rünnakud minu vastu rünnakud..." teadus.” ~ Anthony Fauci, 9. juuni 2021 (MSNBC).
Murelik.
Esiteks ei ole dr Fauci kogu Covid-19 pandeemia vältel teaduslike küsimuste kohta täpselt aru andnud. Teiseks on teaduse oluline dialektika vaidlemine, küsimuste esitamine ja debatt. Ilma debatita pole teadus midagi muud kui propaganda.
Siiski võib küsida, kuidas on olnud võimalik esitleda tehnilist materjali Ameerika avalikkusele, kui mitte rahvusvahelisele avalikkusele, peaaegu kolm aastat ja saavutada üldine arusaam, et küsimused olid „teaduslikud“, kui tegelikult need seda ei olnud? Väidan, et see, mida traditsioonilise meedia kaudu neile avalikkusele pandeemia ajal edastati, on olnud suures osas usutavus, mitte teadus, ning et nii Ameerika kui ka rahvusvaheline avalikkus, aga ka enamik arste ja teadlasi ise ei suuda vahet teha. Erinevus on aga põhimõtteline ja sügav.
Teadus algab teooriatest, hüpoteesidest, millel on uuritavad empiirilised tagajärjed. Sellegipoolest ei ole need teooriad teadus; nad motiveerima Teadus. Teadus tekib siis, kui inimesed teevad katseid või tähelepanekuid, mis on seotud teooriate tagajärgede või tagajärgedega. Need leiud kipuvad teooriaid toetama või ümber lükkama, mida seejärel muudetakse või ajakohastatakse, et kohaneda uute tähelepanekutega, või lükatakse kõrvale, kui veenvad tõendid näitavad, et need ei kirjelda loodust. Seejärel tsükkel kordub. teadus on empiirilise või vaatlusliku töö sooritamine teooriaid kinnitavate või ümberlükkavate tõendite saamiseks.
Üldiselt kipuvad teooriad olema usutavad väited, mis kirjeldavad midagi konkreetset looduse toimimise kohta. Usutavus on vaataja silmades, kuna see, mis on usutav tehniliselt teadliku eksperdi jaoks, ei pruugi olla usutav võhikule. Näiteks – võib-olla liialt lihtsustatult – ei olnud heliotsentrism usutav enne, kui Nicolaus Copernicus avaldas oma teooria 1543. aastal, ja see ei olnud eriti usutav ka pärast seda mõnda aega, kuni Johannes Kepler mõistis, et Tycho Brahe tehtud astronoomilised mõõtmised viitavad Koperniku ringorbiitide täpsustamisele ellipsideks, samuti et matemaatilised reeglid näivad reguleerivat planeetide liikumist mööda neid ellipse – ometi ei olnud nende matemaatiliste reeglite põhjendused, isegi kui need olid liikumiste head kirjeldused, usutavad enne, kui Isaac Newton 1687. aastal esitas masside vahelise universaalse gravitatsioonijõu olemasolu koos massiga võrdelise, pöördvõrdelise ruudukujulise kauguse seadusega, mis reguleerib gravitatsioonilise külgetõmbe suurust, ning täheldas arvukalt kvantitatiivseid nähtusi, mis on selle teooriaga kooskõlas ja seda toetavad.
Tänapäeval me vaevalt mõtleme elliptiliste heliotsentriliste päikesesüsteemi orbiitide usutavusele, sest 335 aasta pikkused vaatlusandmed on selle teooriaga väga kooskõlas olnud. Kuid me võime kõhelda pidamast usutavaks, et valgus liigub samaaegselt nii osakeste kui ka lainetena ning et valguse mõõtmised, see, mida me vaatlejatena teeme, määrab, kas me näeme osakeste või lainete käitumist, ning me saame valida, kas vaadelda osakesi või laineid, aga mitte mõlemat korraga. Loodus ei ole tingimata usutav.
Aga ikkagi, usutavaid teooriaid on lihtne uskuda ja see ongi probleem. Seda on meile söödetud peaaegu kolm aastat Covid-19 pandeemia ajal. Tegelikult on meile aga palju kauem söödetud usutavust teaduse asemel.
Cargo-kultuse teadus
Šarlatanid, kes väitsid end oma mõistusega lusikaid painutavat või uurivat kinnitamatuid ja ümberpööramatuid „meeleväliseid tajusid“, olid 1960. ja 1970. aastatel väga populaarsed. Kummalised uskumused sellesse, mida „teadus“ suudab luua, jõudsid sellisele tasemele, et füüsika Nobeli laureaat Richard Feynman pidas 1974. aasta Caltechi lõpuaktusel kõne (Feynman, 1974), kurtes selliste irratsionaalsete uskumuste üle. Tema märkused ei olnud suunatud laiemale avalikkusele, vaid Caltechi lõpetavatele üliõpilastele, kellest paljud olid määratud saama akadeemilisteks teadlasteks.
Oma kõnes kirjeldas Feynman, kuidas Lõunamere saarte elanikud matkisid pärast Teist maailmasõda seal paiknenud USA sõdureid, kes olid juhtinud lennukite varustuse maandumist. Saareelanikud, kasutades kohalikke materjale, jäljendasid Ameerika sõdurite välimust ja käitumist, mida nad olid näinud, kuid varustust ei saabunud.
Meie kontekstis oleks Feynmani mõte selles, et kuni teoorial puuduvad objektiivsed empiirilised tõendid, jääb see vaid teooriaks, olenemata sellest, kui usutav see kõigile, kes seda kaaluvad, tundub. Saareelanikud ei pannud tähele olulist fakti, et nad ei mõistnud, kuidas varustussüsteem töötab, hoolimata sellest, kui usutav nende jaoks selle reprodutseerimine oli. Et Feynman tundis end kohustatuna hoiatama Caltechi lõpetavaid tudengeid usutavuse ja teaduse erinevuse eest, vihjates, et seda erinevust ei õpitud nende instituudihariduses piisavalt. Seda ei õpetatud otsesõnu, kui see autor oli neil aastatel seal bakalaureuseõppes, aga millegipärast eeldati, et me õpime selle "osmoosi teel".
Tõenduspõhine meditsiin
Tänapäeval pole ilmselt suuremat usutavuspettust kui „tõenditel põhinev meditsiin„(EBM). Selle termini võttis kasutusele Gordon Guyatt 1990. aastal pärast seda, kui tema esimene katsetus „Teaduslik meditsiin” eelmisel aastal tunnustust ei leidnud. Ülikooli epidemioloogina 1991. aastal solvas mind selle termini, EBM, kasutamise ülbus ja teadmatus, justkui oleksid meditsiinilised tõendid kuidagi „mitteteaduslikud”, kuni kuulutati välja uus distsipliin uute tõendusreeglitega. Ma ei olnud EBM-i kritiseerinud üksi (Sackett jt, 1996), kuigi suur osa sellest negatiivsest reaktsioonist näib olevat põhinenud narratiivi kontrolli kaotamisel, mitte aga objektiivsel ülevaatel sellest, mida meditsiiniuuringud olid tegelikult ilma „EBM-ita” saavutanud.
Lääne meditsiiniteadmised on kogunenud tuhandete aastate jooksul. Heebrea Piiblis (21. Moosese 19:XNUMX) öeldakse: „Kui kaks meest tülitsevad ja üks lööb teist ... siis saab kannatanu täiesti terveks” [minu tõlge], mis viitab sellele, et eksisteerisid isikud, kellel olid teatud tüüpi meditsiinilised teadmised, ja et teatav efektiivsus oli päritav. Hippokrates pakkus XNUMX.-XNUMX. sajandil eKr välja, et haiguse areng ei pruugi olla juhuslik, vaid seotud keskkonnamõjude või teatud käitumisviisidega. Sel ajastul oli palju asju, mida me tänapäeval peaksime hea meditsiinipraktika vastandnäideteks. Sellegipoolest oli see algus meditsiiniliste teadmiste ratsionaalse tõendusmaterjali peale mõtlemisele.
James Lind (1716–1794) propageeris tsitruseliste söömist skorbuudi vastu kaitsmiseks. See ravi oli teada juba antiikajal ja seda oli varem soovitanud eelkõige Inglise sõjaväekirurg John Woodall (1570–1643) – kuid Woodalli eirati. Lindile kuulub au selle eest, et ta viis 1747. aastal läbi väikese, kuid eduka mitterandomiseeritud, kontrollitud uuringu, milles võrreldi apelsine ja sidruneid teiste ainetega 12 skorbuudipatsiendi seas.
1800. sajandil töötas Edward Jenner lehmarõugete kasutamise rõugevaktsiinina välja, kultiveerides neid teistel loomadel ja võttes need haiguspuhangute ajal üldiselt kasutusele, nii et 1905. aasta Ülemkohtu kohtuasja ajaks Jacobson vs. Massachusetts, võis ülemkohtunik väita, et rõugete vaktsineerimine oli meditsiiniasutuste poolt üldtunnustatud protseduurina kokku lepitud. Meditsiiniajakirjad hakkasid regulaarselt ilmuma ka 1800. sajandil. Näiteks Lantsett hakkas avaldama 1824. aastal. Meditsiiniliste teadmiste kogumist hakati üldisemalt ja laiemalt jagama ja arutama.
Liigume edasi 1900. aastatesse. Aastatel 1914–15 viis Joseph Goldberger (1915) läbi mitterandomiseeritud toitumisinterventsiooni uuringu, mis jõudis järeldusele, et pellagra on põhjustatud niatsiini puudusest toidus. 1920. aastatel töötati välja difteeria, läkaköha, tuberkuloosi ja teetanuse vaktsiinid. Eraldati insuliin. Töötati välja vitamiinid, sealhulgas D-vitamiin rahhiidi ennetamiseks. 1930. aastatel hakati looma ja tõhusalt kasutama antibiootikume. 1940. aastatel töötati välja atsetaminofeen, keemiaravi ja konjugeeritud östrogeeni hakati kasutama menopausi kuumahoogude raviks. Uute tõhusate ravimite, vaktsiinide ja meditsiiniseadmete arv kasvas 1950. ja 1960. aastatel hüppeliselt. Kõik see ilma EBM-ita.
1996. aastal, vastuseks EBM-i kriitikale, püüdsid David Sackett jt (1996) selgitada selle üldpõhimõtteid. Sackett väitis, et EBM tuleneb põhimõttest: „Head arstid kasutavad nii individuaalset kliinilist ekspertiisi kui ka parimaid saadaolevaid väliseid tõendeid.“ See on leebe usutavuspõhimõte, kuid mõlemad komponendid on põhimõtteliselt valed või vähemalt eksitavad. Sõnastades selle definitsiooni selle kaudu, mida üksikud arstid peaksid tegema, andis Sackett mõista, et üksikud praktikud peaksid kasutama oma kliinilisi tähelepanekuid ja kogemusi. Ühe inimese kliinilise kogemuse üldine tõenduslik representatiivsus on aga tõenäoliselt nõrk. Nii nagu teisigi tõendeid, tuleb ka kliinilisi tõendeid süstemaatiliselt koguda, läbi vaadata ja analüüsida, et moodustada kliinilise arutluskäigu süntees, mis seejärel annaks teadusliku meditsiinilise tõendusmaterjali kliinilise komponendi.
Tõendusliku arutluskäigu suurem läbikukkumine on Sacketti väide, et tuleks kasutada „parimaid saadaolevaid väliseid tõendeid” selle asemel, et kõik kehtivad välised tõendid. Hinnangud selle kohta, mis on „parim“ tõend, on väga subjektiivsed ega pruugi tingimata anda kvantitatiivselt kõige täpsemaid ja täpsemaid üldtulemusi (Hartling jt, 2013; Bae, 2016). Oma nüüdseks kanooniliseks muutunud tõendusliku põhjusliku arutluskäigu „aspektide“ sõnastamisel ei lisanud Sir Austin Bradford Hill (1965) aspekti, mis oleks „parim“ tõend, ega soovitanud, et uuringuid tuleks mõõta või liigitada „uuringu kvaliteedi“ järgi ega isegi seda, et teatud tüüpi uuringu ülesehitus võib olla oma olemuselt parem kui teised. Teaduslike tõendite käsiraamatMargaret Berger (2011) väidab otsesõnu: „... paljud kõige lugupeetumad ja prestiižsemad teadusasutused (näiteks Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur (IARC), Meditsiiniinstituut, Riiklik Teadusnõukogu ja Riiklik Keskkonnatervise Teaduste Instituut) kaaluvad kõiki asjakohaseid olemasolevaid teaduslikke tõendeid tervikuna, et teha kindlaks, millist põhjusliku väite kohta käivat järeldust või hüpoteesi tõendid kõige paremini toetavad.“ See on täpselt Hilli lähenemisviis; tema põhjusliku arutluskäigu aspekte on nii teaduses kui ka õiguses enam kui 50 aastat väga laialdaselt kasutatud vaatlusest põhjusliku seose leidmiseks. See, et EBM põhineb subjektiivselt parimate tõendite väljavalimisel, on usutav meetod, kuid mitte teaduslik.
Aja jooksul näib, et EBM-i lähenemisviis, mis valikuliselt kaalub „parimat“ tõendusmaterjali, on „lihtsustatud“, esialgu asetades randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCT-d) kõigi uuringukavade püramiidi tippu väidetava „kuldstandardina“ ja hiljem väidetavalt ainsaks uuringutüübiks, mida saab usaldada erapooletu mõjuhinnangu saamiseks. Kõik muud empiiriliste tõendite vormid on „potentsiaalselt kallutatud“ ja seetõttu ebausaldusväärsed. See on usutavusettekujutus, nagu ma allpool näitan.
Kuid see on nii usutav, et seda õpetatakse tänapäeva meditsiinihariduses rutiinselt, mistõttu enamik arste arvestab ainult randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) tõendusmaterjaliga ja jätab kõrvale kõik muud empiirilised tõendid. On nii usutav, et see autor pidas eetris verbaalset võitlust meditsiiniliselt harimatu telekommentaatoriga, kes ei esitanud mingeid tõendeid peale usutavuse (Whelan, 2020): Kas pole mitte „lihtsalt ilmne“, et kui subjekte randomiseerida, peavad kõik erinevused olema põhjustatud ravist ja ühtegi teist tüüpi uuringut ei saa usaldada? Ilmselge, jah; tõsi, ei.
Kellele on kasulik keskenduda ainult ja obsessiivselt randomiseeritud kontrollitud uuringute tõenditele? Randomiseeritud kontrollitud uuringud on epidemioloogiliselt kehtivate ja statistiliselt adekvaatsete uuringute tegemiseks väga kallid. Need võivad maksta miljoneid või kümneid miljoneid dollareid, mis piirab nende atraktiivsust suuresti ettevõtetele, kes reklaamivad meditsiinitooteid, mis tõenäoliselt toovad nendest kuludest oluliselt suuremat kasumit. Ajalooliselt on farmaatsiatoodete kontroll ja randomiseeritud kontrollitud uuringute tõenditega manipuleerimine regulatiivse protsessi käigus andnud tohutu tõuke toodete turuleviimiseks regulatiivse heakskiidu kaudu ning motivatsioon seda teha püsib tänaseni.
Kongress tunnistas seda probleemi ja võttis 1997. aastal vastu Toidu- ja Ravimiameti moderniseerimise seaduse (FDAMA), mis kehtestas 2000. aastal ClinicalTrials.gov veebisait kõigi uuritavate uute ravimite taotluste raames läbi viidud kliiniliste uuringute registreerimiseks, et uurida eksperimentaalsete ravimite efektiivsust tõsiste või eluohtlike seisunditega patsientidel (National Library of Medicine, 2021). Seotud põhjustel, mis on seotud huvide konfliktidega kliinilistes uuringutes, loodi ja avalikult otsitavaks tehti ProPublica veebisait „Dollars for Docs“ (Tigas jt, 2019), mis hõlmab ravimifirmade makseid arstidele aastatel 2009–2018, ja OpenPaymentsi veebisait (Centers for Medicare & Medicaid Services, 2022), mis hõlmab makseid aastatel 2013–2021. Need infosüsteemid loodi seetõttu, et „usutavus“, et randomiseerimine muudab uuringutulemused automaatselt täpseks ja erapooletuks, tunnistati ebapiisavaks, et tulla toime uurimispettuste ja sobimatute uurijate huvide konflikti motiividega.
Kuigi need katsed meditsiiniuuringute korruptsiooni reformida või piirata on aidanud, jätkub tõendite moonutamine EBM-i varjus. Üks halvimaid näiteid oli ajakirjas avaldatud artikkel. New England Journal of Medicine 13. veebruaril 2020, Covid-19 pandeemia alguses, pealkirjaga „Randomiseerimise maagia versus reaalse maailma tõendite müüt“, autorid neli tuntud Briti meditsiinistatistikut, kellel on olulised sidemed farmaatsiaettevõtetega (Collins jt, 2020). See kirjutati tõenäoliselt 2020. aasta jaanuaris, enne kui enamik inimesi teadis pandeemia tulekust. Selles artiklis väidetakse, et randomiseerimine loob automaatselt tugevaid uuringuid ja et kõik mitterandomiseeritud uuringud on tõenduspõhine jama. Selle lugemise ajal tundsin, et see on kriitika kogu minu distsipliini, epidemioloogia, vastu. See solvus mind kohe, kuid hiljem mõistsin autorite tõsiseid huvide konflikte. Väide, et regulatiivsete heakskiitude saamiseks sobivad ainult väga taskukohased randomiseeritud kontrollitud uuringud, annab farmaatsiaettevõtetele vahendi kaitsta oma kalleid ja väga tulusaid patenditooteid konkurentsi eest, mida pakuvad tõhusad ja odavad müügiloata geneerilised ravimid, mille tootjad ei saaks endale lubada suuremahulisi randomiseeritud kontrollitud uuringuid.
Randomiseerimine
Niisiis, milline on randomiseerimise viga, millele ma olen viidanud ja mis vajab sügavamat uurimist, et mõista RCT-uuringute ja teiste uuringudisainide suhtelist kehtivust? Probleem seisneb selles, kuidas mõista segadust tekitavSegav tegur on epidemioloogiline olukord, kus kokkupuute ja tulemuse vaheline seos ei tulene kokkupuutest endast, vaid vähemalt osaliselt kolmandast tegurist (segavast tegurist). Segav tegur on kuidagi kokkupuutega seotud, kuid ei ole kokkupuute tagajärg.
Sellistel juhtudel on näiline kokkupuute ja tulemuse seos tegelikult tingitud segava teguriga seotud seosest. Näiteks alkoholi tarbimise ja vähiriski uuringu tulemusi võib potentsiaalselt mõjutada suitsetamise ajalugu, mis on korrelatsioonis alkoholi tarvitamisega (ja ei ole põhjustatud alkoholi tarvitamisest), kuid tegelikult suurendab vähiriski. Alkoholi ja vähiriski lihtne analüüs, mis ignoreerib suitsetamist, näitaks seost. Kui aga suitsetamise mõju kontrolli alla saada või kohandada, siis alkoholi ja vähiriski seos väheneks või kaoks.
Randomiseerimise eesmärk, mis seisneb ravi- ja kontrollrühma vahelises tasakaalustamises, on potentsiaalsete segavate tegurite kõrvaldamine. Kas on olemas mõni muu viis potentsiaalsete segavate tegurite kõrvaldamiseks? Jah: mõõta kõnealuseid tegureid ja neid statistilistes analüüsides kohandada või kontrollida. Seega on ilmne, et randomiseerimisel on täpselt üks võimalik eelis, mis mitterandomiseeritud uuringutel puudub: kontroll unmõõdetud segavad tegurid. Kui huvipakkuva tulemuse bioloogilised, meditsiinilised või epidemioloogilised seosed ei ole täielikult mõistetavad, siis ei pruugita kõiki olulisi tegureid mõõta ja mõned neist mõõtmata teguritest võivad huvipakkuvat seost ikkagi segadusse ajada.
Seega, randomiseerimine, teoorias, eemaldab mõõtmata tegurite võimaliku segava mõju vaadeldava seose selgitusena. See on usutavusargument. Küsimus on aga selles, kui hästi randomiseerimine tegelikkuses toimib ja keda täpselt randomiseerimisega tasakaalustada tuleb. Kliinilistes uuringutes rakendatakse randomiseerimist kõigile osalevatele subjektidele, et määrata ravirühmadesse määramine. Kui uuringu tulemusjuhtumis moodustavad üksikisikud kogu uuringu alamhulga, tuleb nende tulemusjuhtudega inimesi tasakaalustada ka nende võimalike segavate tegurite osas. Näiteks kui kõik ravirühmas surmajuhtumid on mehed ja platseeborühmas kõik naised, siis tõenäoliselt segab sugu ravi mõju.
Probleem on selles, et randomiseeritud kontrollitud uuringud ei näita sisuliselt kunagi otseselt oma tulemusnäitajate piisavat randomiseerimist ning see, mida nad väidetavalt näitavad kogu ravirühma randomiseerimise kohta, on peaaegu alati teaduslikult ebaoluline. See probleem tekib tõenäoliselt seetõttu, et randomiseeritud kontrollitud uuringuid läbiviivad isikud ning nende artikleid läbivaatavad retsensendid ja ajakirjade toimetajad ei mõista epidemioloogilisi põhimõtteid piisavalt.
Enamikus randomiseeritud kontrollitud uuringutes (RCT) esitavad uurijad ravi- ja platseeborühmade (veergudena) ja erinevate mõõdetud tegurite (ridadena) pealiskaudse esialgse kirjeldava tabeli. See tähendab ravi- ja platseeborühmade protsentuaalset jaotust soo, vanuserühma, rassi/etnilise kuuluvuse jne järgi. Nende tabelite kolmas veerg on tavaliselt p-väärtuse statistiline näitaja ravi- ja platseeborühmade vahelise sageduse erinevuse kohta iga mõõdetud teguri osas. Laias laastus hindab see statistiline näitaja tõenäosust, et nii suur sageduse erinevus ravi- ja platseeborühmade vahel võis tekkida juhuslikult. Arvestades, et uuritavad määrati oma ravirühmad täiesti juhuslikult, on randomiseerimise juhuslikkuse protsessi statistiline uurimine tautoloogiline ja ebaoluline. See, et mõnes RCT-s võivad mõned tegurid tunduda äärmuslikumad, kui juhus randomiseerimise korral võimaldaks, on tingitud ainult sellest, et ridade all on uuritud mitmeid tegureid jaotuse erinevuste osas ja sellistel asjaoludel tuleb kasutada mitmete võrdluste statistilist kontrolli.
RCT kirjeldava tabeli kolmandas veerus ei ole vaja p-väärtust, vaid konkreetse rea teguri segava mõju ulatuse mõõtmist. Segadust tekitavat ei mõõdeta selle järgi, kuidas see tekkis, vaid selle järgi, kui halb see on.Minu kogemuse põhjal karjääriepidemioloogina on parim segava teguriga seotud näitaja ravi ja tulemuse seose suurusjärgu protsentuaalne muutus segava teguriga korrigeerimise korral ja ilma korrigeerimiseta. Näiteks kui soolise korrigeerimisega vähendab ravi suremust 25% (suhteline risk = 0.75), kuid ilma korrigeerimiseta 50%, siis oleks segava teguriga seotud näitaja sooline korrigeerimine (0.75 – 0.50) / 0.75 = 33%. Epidemioloogid peavad üldiselt enam kui 10% muutust sellise korrigeerimisega segava teguriga seotud näitaja olemasoluks, mida tuleb kontrollida.
Nagu ma olen täheldanud, ei esita enamik randomiseeritud kontrollitud uuringute publikatsioone segavate hinnangute ulatust oma ravirühmade kohta tervikuna ja mitte kunagi oma tulemusnäitajate kohta. Seega ei ole võimalik öelda, et tulemusnäitajad on kõigi artikli kirjeldavas tabelis esitatud tegurite suhtes piisavalt randomiseeritud. Kuid randomiseeritud kontrollitud uuringute potentsiaalne saatuslik viga, mis ei muuda neid mitterandomiseeritud uuringutest paremaks ja mõnel juhul isegi halvemaks, on see, et randomiseerimine toimib ainult siis, kui on randomiseeritud suur hulk osalejaid (Deaton ja Cartwright, 2018) ning see kehtib spetsiifiliselt tulemusnäitajate, mitte ainult kogu uuringu kohta.
Kujutage ette mündi kümme korda viskamist. See võib juhuslikult (34%) anda vähemalt seitse kulli ja kolm saba või vastupidi. Selle erinevuse suurusjärk, 7/3 = 2.33, on aga potentsiaalselt üsna suur segavate tegurite tõttu. Teisest küljest oleks sama 2.33 suurusjärgu esinemine 70 või enama kulli puhul 100-st haruldane, p = 000078. Selleks, et randomiseerimine toimiks, peab nii ravi- kui ka platseeborühmas olema märkimisväärne arv tulemussündmusi, näiteks 50 või rohkem mõlemas rühmas. See on randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) väljaütlemata potentsiaalne peamine puudus, mis muudab nende usutavusargumendi kasutuks, sest RCT uuringud on üldiselt kavandatud nii, et neil oleks piisav statistiline võimsus, et leida oma peamise tulemuse statistiline olulisus, kui ravi toimib ennustatult, kuid mitte nii, et tulemuses osalejaid oleks piisavalt, et vähendada potentsiaalset segavat tegurit alla 10%.
Selle probleemi oluliseks näiteks võib tuua Pfizeri BNT162b2 mRNA Covid-19 vaktsiini esimese avaldatud efektiivsuse randomiseeritud kontrollitud uuringu tulemuse (Polack jt, 2020). Seda uuringut peeti piisavalt suureks (43,548 19 randomiseeritud osalejat) ja piisavalt oluliseks (Covid-XNUMX), et selle eeldatava randomiseeritud kontrollitud uuringu usutavuse tõttu avaldati see „prestiižses“ ajakirjas. New England Journal of MedicineUuringu peamine tulemus oli Covid-19 esinemine vähemalt seitse päeva pärast vaktsiini või platseebo süsti teist annust. Kuigi platseeborühma kuuluvate isikute seas täheldati 162 juhtumit, mis oli piisav hea randomiseerimise jaoks, leiti vaktsiinirühma kuuluvate isikute seas ainult kaheksa juhtumit, mis polnud kaugeltki piisavalt suur, et randomiseerimine oleks segavaid tegureid kontrolli all hoidnud.
Üldise epidemioloogilise kogemuse põhjal on ebatõenäoline, et nii suur hinnanguline suhteline risk (ligikaudu 162/8 = 20) on täielikult segava teguriga seotud, kuid suhtelise riski täpsus või selle eeldatav efektiivsus ((20 – 1)/20 = 95%) on kaheldav. See, et kasutusel olev vaktsiin ei osutunud nakkusriski vähendamisel nii tõhusaks, ei ole üllatav, arvestades uuringutulemuste nõrkust, mis oli tingitud ebapiisavast valimi suurusest, mis tagaks randomiseerimise toimimise nii ravi- kui ka platseeborühmas tulemusnäitajate osas.
See epidemioloogia „sissejuhatus“ valgustab, miks randomiseeritud kontrollitud uuringul, kus igas ravirühmas on vähem kui näiteks 50 tulemusnäitajaga subjekti, on vähe või üldse mitte mingit väidet, et see väldib võimalikku segavat mõju mõõtmata teguritele. Kuid see teeb ka selgeks, miks selline uuring võib olla halvem kui sama ekspositsiooni ja tulemusega mitterandomiseeritud kontrollitud uuringus. Mitterandomiseeritud uuringutes teavad uurijad, et tulemuse saabumist võivad mõjutada paljud tegurid, mis võivad olla segavad tegurid, seega mõõdavad nad kõike, mida nad peavad oluliseks, et seejärel neid tegureid statistilistes analüüsides kohandada ja kontrollida.
Randomiseeritud kontrollitud uuringutes (RCT-des) arvavad uurijad aga rutiinselt, et randomiseerimine on olnud edukas, ja seetõttu viivad läbi korrigeerimata statistilisi analüüse, mis võivad anda segaseid tulemusi. Kui näete, et randomiseeritud kontrollitud uuringuid esitletakse kümnete tuhandete osalejate tõttu „suurte“ uuringutena, siis vaadake sellest kaugemale ja pöörake tähelepanu esmaste tulemusnäitajate arvule uuringu ravirühmades. Uuringud, kus esmaste tulemusnäitajate arv on väike, on kasutud ja neid ei tohiks avaldada, rääkimata sellest, et neile rahvatervise või poliitiliste kaalutluste tõttu toetuda.
Empiirilised tõendid
Pärast kõige eelneva lugemist võite arvata, et need argumendid randomiseeritud vs mitterandomiseeritud uuringute kohta on väga usutavad, aga kuidas on lood neid toetavate empiiriliste tõenditega? Selleks viis Cochrane'i raamatukogu süstemaatiliste ülevaadete andmebaas läbi väga põhjaliku analüüsi (Anglemyer jt, 2014). See uuring otsis põhjalikult seitsmest elektroonilisest väljaande andmebaasist ajavahemikul jaanuar 1990 kuni detsember 2013, et leida kõik süstemaatilised ülevaateartiklid, mis võrdlesid „kvantitatiivseid efekti suuruse hinnanguid, mis mõõdavad [randomiseeritud] uuringutes testitud sekkumiste efektiivsust või tulemuslikkust vaatlusuuringutes testitud sekkumistega“. Sisuliselt metaanalüüsina hõlmas analüüs tuhandeid üksikute uuringute võrdlusi, mis on kokku võetud 14 ülevaateartiklis.
Kokkuvõttes on randomiseeritud kontrollitud uuringute ja vastavate mitterandomiseeritud uuringute tulemuste vahel keskmiselt vaid 8% erinevus (95% usalduspiirid, −4% kuni 22%, statistiliselt mitteoluline). Kokkuvõttes näitab see teadmiste kogum – nii empiiriline kui ka epidemioloogilistel põhimõtetel põhinev –, et vastupidiselt nn usutavusele ei ole randomiseeritud uuringutel automaatset hinnangut meditsiinilise tõendusmaterjali kuldstandardina ega ainsa vastuvõetava meditsiinilise tõendusmaterjali vormina ning et iga uuringut tuleb kriitiliselt ja objektiivselt uurida selle tugevuste ja nõrkuste ning nende tugevuste ja nõrkuste olulisuse osas tehtud järelduste seisukohast.
Muud usutavused
Covid-19 pandeemia ajal on rahvatervise poliitika õigustamiseks, sealhulgas pandeemiast tingitud hädaolukorra väljakuulutamiseks, kasutatud arvukalt muid teaduslikke tõendeid. Paljude nende aluseks on olnud usutav, kuid ekslik põhimõte, et rahvatervise pandeemia ohjamise eesmärk on minimeerida SARS-CoV-2 viirusega nakatunud inimeste arvu.
See poliitika võib tunduda ilmselge, kuid üldise poliitikana on see vale. Minimeerida tuleb pandeemia kahjulikke tagajärgi. Kui nakkus põhjustab enamiku inimeste jaoks ebameeldivaid või tüütuid sümptomeid, kuid mitte tõsiseid või pikaajalisi probleeme – nagu see üldiselt on SARS-CoV-2 puhul, eriti Omikroni ajastul –, siis ei oleks üldistest rahvatervise sekkumistest ja piirangutest, mis rikuvad selliste isikute loomulikke või majanduslikke õigusi ja tekitavad iseenesest kahju, mingit käegakatsutavat kasu.
Lääne ühiskonnad, sealhulgas USA, suhtuvad iga-aastastesse hingamisteede nakkuslainetesse rahulikult ilma pandeemiast tingitud hädaolukordi välja kuulutamata, isegi kui need põhjustavad igal aastal miljoneid nakatunud inimesi, sest nakkuse tagajärgi peetakse üldiselt meditsiiniliselt kergeteks, mis võib põhjustada isegi kümneid tuhandeid surmajuhtumeid aastas.
Covid-19 pandeemia esimestel kuudel tehti kindlaks, et nakkuse suremuse risk varieerus vanusevahemikus enam kui 1,000 korda ning et inimestel, kellel polnud kroonilisi terviseprobleeme, nagu diabeet, rasvumine, südamehaigused, neeruhaigused, vähihaigused jne, oli suremuse risk tühine ja haiglaravi risk väga madal. Sel hetkel oli lihtne määratleda kõrge riskiga inimeste kategooriad, kes keskmiselt saaksid kasu rahvatervise sekkumistest, võrreldes madala riskiga inimestega, kes saaksid nakkusest edukalt üle ilma märkimisväärsete või pikaajaliste probleemideta. Seega oli obsessiivne, kõigile sobiv pandeemiaohjamise skeem, mis ei eristanud riskikategooriaid, algusest peale ebamõistlik ja rõhuv.
Seega ei ole usutavuse tõttu nakkuse leviku vähendamiseks mõeldud meetmed, isegi kui need oleksid sel eesmärgil tõhusad olnud, pandeemia ohjamiseks head olnud. Neid meetmeid ei ole aga esialgu kunagi teaduslike tõenditega põhjendatud. Kahe meetri pikkune sotsiaalse distantseerumise reegel oli CDC meelevaldne väljamõeldis (Dangor, 2021). Näomaskide kandmise kasulikkuse väited on harva eristanud potentsiaalset kasu kandjale – kelle jaoks oleks selline kandmine isiklik valik, kas aktsepteerida teoreetilisemat riski või mitte – kõrvalseisjatele tuleneva kasuga, nn „allikakontrolliga“, mille puhul rahvatervise kaalutlused võivad asjakohaselt kehtida. Hingamisteede viiruste maskipõhise allikakontrolli uuringud, kus uuringutel puuduvad surmavad vead, ei ole näidanud märkimisväärset kasu nakkuse leviku vähendamisel (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).
Üldi rahvastiku sulgemisi ei ole lääneriikides kunagi kasutatud ja puuduvad tõendid selle kohta, et need mõjutaksid midagi muud peale paratamatu edasilükkamise (Meunier, 2020), nagu näitavad Austraalia rahvastikuandmed (Worldometer, 2022). Pandeemilise gripi tõrje rahvatervise meetmete lõplikus arutelus (Inglesby jt, 2006)... autorid väidavad: „Puuduvad ajaloolised vaatlused või teaduslikud uuringud, mis toetaksid potentsiaalselt nakatunud inimeste rühmade pikemat karantiini all hoidmist gripi leviku aeglustamiseks. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kirjutamisrühm jõudis pärast kirjanduse ülevaatamist ja kaasaegse rahvusvahelise kogemuse arvessevõtmist järeldusele, et „sundisolatsioon ja -karantiin on ebaefektiivsed ja ebapraktilised”. ... Ulatusliku karantiini negatiivsed tagajärjed on nii äärmuslikud (haigete inimeste sundkinnipidamine; suurte populatsioonide liikumise täielik piiramine; raskused kriitiliste tarvikute, ravimite ja toidu tarnimisel karantiinitsoonis olevatele inimestele), et see leevendusmeede tuleks tõsiselt kaalumata jätta.“
Reisipiirangute kohta märgivad Inglesby jt (2006): „Reisipiirangud, näiteks lennujaamade sulgemine ja reisijate kontrollimine piiridel, on ajalooliselt olnud ebaefektiivsed. Maailma Terviseorganisatsiooni kirjutamisgrupp jõudis järeldusele, et „sisenevate reisijate kontrollimine ja karantiin rahvusvahelistel piiridel ei lükanud viiruse sissetoomist varasemate pandeemiate ajal oluliselt edasi ... ja on tänapäeval tõenäoliselt veelgi vähem tõhusad.““ Koolide sulgemise kohta (Inglesby jt, 2006): „Varasemate gripiepideemiate ajal on koolide sulgemise mõju haigestumusmääradele olnud erinev. Iisraelis läbi viidud uuring näitas hingamisteede infektsioonide vähenemist pärast kahenädalast õpetajate streiki, kuid langus oli ilmne vaid ühe päeva jooksul. Teisest küljest, kui koolid 2. aasta pandeemia ajal Chicagos talvevaheajaks suleti, „õpilaste seas tekkis rohkem gripijuhtumeid ... kui koolide tööajal.““
See arutelu teeb selgeks, et need meetmed, mis väidetavalt takistavad viiruse levikut nende tõhususe usutavuse argumentide alusel, on olnud nii pandeemia ohjamise seisukohast ekslikud kui ka teaduslike tõenditega põhjendamata leviku vähendamise tõhususe kohta. Nende laiaulatuslik propageerimine on näidanud rahvatervise poliitika läbikukkumist Covid-19 ajastul.
Usutavus vs halb teadus
Võib väita, et mitmesugused rahvatervise poliitikad ja avalikkusele kättesaadavaks tehtud teave ei ole tuginenud usutavusele, vaid hoopis halvale või saatuslikult vigasele teadusele, mis teeskleb tõelist teadust. Näiteks oma sisemises, eelretsenseerimata ajakirjas Haigestumuse ja suremuse nädalaaruandedCDC on avaldanud hulga vaktsiinide efektiivsuse analüüse. Need aruanded kirjeldasid küll läbilõikeuuringuid, kuid analüüsisid neid justkui juhtum-kontrolluuringutena, kasutades vaktsiini efektiivsuse arvutamiseks süstemaatiliselt suhtelise riski asemel hinnangulisi koefitsiendi parameetreid. Kui uuringutulemused on haruldased, näiteks vähem kui 10% uuringus osalejatest, siis saavad koefitsiendid suhtelisi riske ligikaudselt hinnata, kuid vastasel juhul kipuvad koefitsiendid olema ülehinnatud. Läbilõikeuuringutes saab suhtelisi riske aga otse arvutada ja neid saab võimalike segavate tegurite suhtes korrigeerida suhtelise riski regressiooni abil (Wacholder, 1986), sarnaselt logistilise regressiooni kasutamisele juhtum-kontrolluuringutes.
Tüüpiline näide on uuring Covid-19 kolmanda annuse vaktsiinide efektiivsuse kohta (Tenforde jt, 2022). Selles uuringus „… kaasas IVY võrgustik 4,094 täiskasvanut vanuses ≥18 aastat“ ja pärast asjakohaste katsealuste väljajätmist „kaasati 2,952 hospitaliseeritud patsienti (1,385 haigusjuhtu ja 1,567 mitte-COVID-19 kontrollrühma).“ Läbilõikeuuringud – oma ülesehituse poolest – tuvastavad katsealuste koguarvu, samas kui haigusjuhtude ja kontrollrühma ning kokkupuutunud ja kokku puutumata isikute arv toimub väljaspool uurija sekkumist, st mis tahes looduslike protsesside kaudu, mis on uuritavate meditsiiniliste, bioloogiliste ja epidemioloogiliste mehhanismide aluseks. Katsealuste koguarvu valimisega on Tenforde jt uuring definitsiooni järgi läbilõikeuuring. See uuring teatas vaktsiini efektiivsusest 82% immuunpuudulikkuseta patsientide seas. See hinnang kajastab korrigeeritud koefitsientide suhet 1 – 0.82 = 0.18. Vaktsineeritute seas oli haigusjuhtude osakaal 31% ja vaktsineerimata seas 70%, millest kumbki pole piisavalt haruldane, et vaktsiini efektiivsuse arvutamiseks saaks kasutada koefitsientide lähendust. Uuringuaruande tabelis 3 esitatud arvude põhjal arvutasin korrigeerimata suhteliseks riskiks 0.45 ja ligikaudse korrigeeritud suhteliseks riskiks 0.43, mis annab vaktsiini tegelikuks efektiivsuseks 1 – 0.43 = 57%, mis on oluliselt erinev ja palju halvem kui artiklis esitatud 82%.
Teises kontekstis, pärast seda, kui avaldasin kokkuvõtva ülevaateartikli hüdroksüklorokiini (HCQ) kasutamise kohta varajases ambulatoorses Covid-19 ravis (Risch, 2020), avaldati hulk kliinilisi uuringuid, mille eesmärk oli näidata HCQ ebaefektiivsust. Esimesed neist niinimetatud „ümberlükkamistest“ viidi läbi hospitaliseeritud patsientidel, kelle haigus on patofüsioloogia ja ravi poolest peaaegu täielikult erinev varajasest ambulatoorsest haigusest (Park jt, 2020). Olulised tulemused, mida ma oma ülevaates käsitlesin – haiglaravi ja suremuse riskid –, jäid nendes töödes tähelepanuta, keskendudes subjektiivsetele ja vähemolulistele tulemustele, nagu viiruspositiivse testi kestus või haiglas viibimise pikkus.
Seejärel hakati avaldama ambulatoorse hüdroksüklorokiini kasutamise randomiseeritud kontrollitud uuringuid. Tüüpiline näide on Caleb Skipperi jt (2020) oma. Selle uuringu peamine tulemusnäitaja oli üldise enesehinnangu alusel teatatud sümptomite raskusastme muutus 14 päeva jooksul. See subjektiivne tulemusnäitaja oli pandeemia seisukohast väheoluline, eriti arvestades, et selle uurimisrühma uuringutes osalejad suutsid mõõdukalt öelda, kas nad olid hüdroksüklorokiini või platseeborühmas (Rajasingham jt, 2021) ja seega ei olnud enesehinnangu alusel teatatud tulemused ravimirühmade suhtes nii pimedad. Oma statistiliste analüüside põhjal jõudsid autorid asjakohaselt järeldusele, et „hüdroksüklorokiin ei vähendanud oluliselt sümptomite raskust varajase, kerge COVID-19-ga ambulatoorsetel patsientidel“. Üldine meedia kajastas seda uuringut aga kui näidet, et „hüdroksüklorokiin ei toimi“. Näiteks Jen Christensen (2020) ... CNN Health väitis selle uuringu kohta: „Neljapäeval meditsiiniajakirjas avaldatud uuringu kohaselt ei olnud malaariavastasest ravimist hüdroksüklorokiin kasu haiglavälistele patsientidele, kellel esinesid kerged Covid-19 sümptomid ja keda raviti nakkuse varases staadiumis.“ Annals of Internal Medicine. "
Tegelikult aga kajastas Skipperi uuring kahte olulist tulemusnäitajat – haiglaravi ja suremuse riski: platseeborühmas 10 haiglaravi ja 1 surm; HCQ puhul 4 haiglaravi ja 1 surm. Need arvud näitavad 60% vähenenud haiglaravi riski, mis, kuigi mitte statistiliselt oluline (p = 0.11), on täielikult kooskõlas kõigi teiste uuringutega, mis käsitlevad HCQ kasutamisel ambulatoorsetel patsientidel haiglaravi riski (Risch, 2021). Sellest hoolimata ei ole need väikesed tulemusnäitajate arvud kaugeltki piisavad, et randomiseerimine oleks mingeid tegureid tasakaalustanud, ja uuring on sellel alusel sisuliselt kasutu. Kuid tavakirjanduses tõlgendati seda siiski valesti, näidates, et HCQ ei paku ambulatoorsel kasutamisel mingit kasu.
Järeldused
Covid-19 pandeemia ajal on esinenud palju teisi usutavaid teaduslikke valetõlgendusi või halba teadust. Nagu näha Surgisphere'i tagasivõetud artiklite puhul, avaldavad meditsiiniajakirjad seda jama rutiinselt ja kriitikavabalt, kui järeldused on kooskõlas valitsuse poliitikaga. Seda võltsitud teadmiste kogumit on levitanud kõrgeimal tasemel NSC, FDA, CDC, NIH, WHO, Wellcome Trust, AMA, meditsiinierialade nõukogud, riiklikud ja kohalikud tervishoiuasutused, rahvusvahelised ravimifirmad ja muud organisatsioonid üle maailma, kes on rikkunud oma kohustusi avalikkuse ees või on tahtlikult otsustanud võltsitud teadust mitte mõista.
USA senat hääletas hiljuti kolmandat korda Covid-19 eriolukorra lõpetamise poolt, kuid president Biden teatas, et vetostab meetme kordumise "hirmu" tõttu. juhtuminumbridMina ja mu kolleegid väitsime peaaegu aasta tagasi, et pandeemiast tingitud hädaolukord on möödas (Risch jt, 2022), kuid inimõiguste mahasurumise õigustamiseks „hädaolukorra” varjus tuginemine näiliselt juhtumite arvule jätkub vaibumatult.
Traditsioonilise meedia ja suure osa sotsiaalmeedia poolt rakendatud massiline tsensuur on blokeerinud enamiku avalikust arutelust selle halva ja võltsteaduse üle. Tsensuur on kaitsmatute tööriist, kuna kehtiv teadus kaitseb loomupäraselt iseennast. Kuni avalikkus hakkab mõistma usutavuse ja teaduse erinevust ning seda, kui suuri pingutusi on tehtud teadusliku „toote“ masstootmiseks, mis näeb välja nagu teadus, aga ei ole seda, jätkub protsess ja autoritaarset võimu taotlevad juhid toetuvad sellele jätkuvalt võltsitud õigustuse saamiseks.
viited
Alexander, PE (2021. detsember 20). Rohkem kui 150 võrdlevat uuringut ja artiklit maskide ebaefektiivsuse ja kahjulikkuse kohtaBrownstone'i Instituut. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/
Alexander, PE (2022. juuni 3). CDC keeldub oma maskiuuringu parandust avaldamastBrownstone'i Instituut. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/
Anglemyer, A., Horvath, HT, Bero, L. (2014). Vaatlusuuringute abil hinnatud tervishoiutulemused võrreldes randomiseeritud uuringutes hinnatud tulemustega (ülevaade). Cochrane'i süstemaatiliste ülevaadete andmebaas, 4, artikkel MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2
Bae, J.-M. (2016). Soovitus toitumisepidemioloogia vaatlusuuringute süstemaatiliste ülevaadete kvaliteedi hindamiseks. Epidemioloogia ja tervishoid, 38, artikkel e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014
Berger, MA (2011). Ekspertide ütluste vastuvõetavus. Riikliku Teadusnõukogu teadusliku tõendusmaterjali käsiraamatu kolmanda väljaande väljatöötamise komitees. Teaduslike tõendite käsiraamatKolmas trükk (lk 11–36). National Academies Press. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition
Burns, E. (2022. november 10). Veel üks päev, veel üks kohutav maskiuuring. Vaatame lähemalt uusima madala kvaliteediga maskiteaduse tulemusi.Alamvirn. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask
Medicare'i ja Medicaidi teenuste keskused. (2022, juuni). Otsi avatud makseidUSA tervishoiu- ja sotsiaalteenuste ministeerium, Medicare'i ja Medicaidi teenuste keskused. https://openpaymentsdata.cms.gov/
Christensen, J. (2020. juuli 16). Uue uuringu kohaselt ei aita hüdroksüklorokiin ka haiglaravil mitteolevaid Covid-19 patsiente.CNN Tervis. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/
Collins, R., Bowman, L., Landray, M. ja Peto, R. (2020). Juhuslikkuse maagia versus reaalse maailma tõendite müüt. New England Journal of Medicine, 382 (7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642
Dangor, G. (2021, 19. september). CDC kahemeetrise sotsiaalse distantseerumise reegel oli "meelevaldne", ütleb FDA endine volinik. Forbes. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/
Deaton, A. ja Cartwright, N. (2018). Randomiseeritud kontrollitud uuringute mõistmine ja valesti mõistmine. Sotsiaalteadused ja meditsiin, 210 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005
Feynman, RP (1974). Kargokultuse teadus. Tehnika ja teadus, 37 (7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult
Goldberger, J., Waring, CH ja Willets, DG (1915). Pellagra ennetamine: toitumise test hooldekodude kinnipeetavate seas. Rahvatervise aruanded, 30 (43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932
Hartling, L., Milne, A., Hamm, MP, Vandermeer, B., Ansari, M., Tsertsvadze, A., Dryden, DM (2013). Newcastle'i Ottawa skaala testimine näitas üksikute hindajate vahel madalat usaldusväärsust. Kliinilise epidemioloogia ajakiri, 66 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003
Hill, AB (1965). Keskkond ja haigus: seos või põhjuslik seos. Kuningliku Meditsiiniühingu toimetised, 58 (5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503
Inglesby, TV, Nuzzo, JB, O'Toole, T., Henderson, DA (2006). Haiguste leevendamise meetmed pandeemilise gripi tõrjeks. Bioturvalisus ja bioterrorism: biokaitse strateegia, praktika ja teadus, 4 (4): 366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366
Meunier, T. (2020. mai 1). Lääne-Euroopa riikides kehtestatud täielikul sulgemispoliitikal ei ole COVID-19 epideemiale ilmset mõju.medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717
MSNBC. (2021. juuni 9). Fauci vastab vabariiklaste rünnakutele [Video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s
Riiklik Meditsiiniraamatukogu (mai 2021). ClinicalTrials.gov. Ajalugu, põhimõtted ja seadusedUSA tervishoiu- ja sotsiaalministeerium, riiklikud tervishoiuinstituudid, riiklik meditsiiniraamatukogu. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history
Park, JJH, Decloedt, EH, Rayner, CR, Cotton, M., Mills, EJ (2020). COVID-19 haiguse staadiumite kliinilised uuringud: keerulised ja sageli valesti tõlgendatud. Lancet Global Health, 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X
Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, JL, Pérez Marc, G., Moreira, ED, Zerbini, C., Bailey, R., Swanson, KA, Roychoudhury, S., Li Koury, P., Cooperina, D., K. Frenck, RW, Jr., Hammitt, LL, …, Gruber, WC (2020). BNT162b2 mRNA Covid-19 vaktsiini ohutus ja efektiivsus. New England Journal of Medicine, 383 (27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
Rajasingham, R., Bangdiwala, AS, Nicol, MR, Skipper, CP, Pastick, KA, Axelrod, ML, Pullen, MF, Nascene, AA, Williams, DA, Engen, NW, Okafor, EC, Rini, BI, Mayer, IA, McDonald, EG, Lee, TC, Li P., MacKenzie, LJ, Balko, JM, Dunlop, SJ, …, Lofgren, SM (2021). Hüdroksüklorokiin koroonaviiruse haiguse 2019 (COVID-19) ennetava kokkupuuteprofülaktikana tervishoiutöötajatel: randomiseeritud uuring. Kliinilised nakkushaigused, 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571
Risch, HA (2020). Sümptomaatiliste, kõrge riskiga COVID-19 patsientide varajane ambulatoorne ravi, mida tuleks pandeemiakriisi võtmetegurina koheselt suurendada. American Journal of Epidemiology, 189 (11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093
Risch, HA (2021. juuni 17). Hüdroksüklorokiin kõrge riskiga COVID-19 ambulatoorsete patsientide varajases ravis: efektiivsuse ja ohutuse tõendidEarlyCovidCare.org https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf
Risch, H., Bhattacharya, J., Alexander, PE (2022. jaanuar 23). Hädaolukord tuleb lõpetada, koheBrownstone'i Instituut. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/
Sackett, DL, Rosenberg, WMC, Gray, JAM, Haynes, RB ja Richardson, WS (1996). Tõenduspõhine meditsiin: mis see on ja mis see ei ole. BMJ, 312, artikkel 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71
Skipper, CP, Pastick, KA, Engen, NW, Bangdiwala, AS, Abassi, M., Lofgren, SM, Williams, DA, Okafor, EC, Pullen, MF, Nicol, MR, Nascene, AA, Hullsiek, KH, Cheng, MP, Luke, D., Lother, SA, MacKenzie, LJ, Drobot, G., Kelly, LE, Schwartz, IS, …, Boulware, DR (2020). Hüdroksüklorokiin varajase COVID-19-ga mittehospitaliseeritavatel täiskasvanutel: randomiseeritud uuring. Annals of Internal Medicine, 173 (8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207
Tenforde, MW, Patel, MM, Gaglani, M., Ginde, AA, Douin, DJ, Talbot, HK, Casey, JD, Mohr, NM, Zepeski, A., McNeal, T., Ghamande, S., Gibbs, KW, Files, DC, Hager, DN, Shehu, A., Prekker, ME, Erickson, HL, Gong, MN, Mohamed, A., …, Self, WH (2022). Haigestumuse ja suremuse iganädalane aruanne, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm
Tigas, M., Jones, RG, Ornstein, C., & Groeger, L. (2019, 17. oktoober). Dollarid arstide eest. Kuidas valdkonna raha teie arstideni jõudis. ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/
Wacholder, S. (1986). Binoomregressioon GLIM-is: riskisuhete ja riskierinevuste hindamine. American Journal of Epidemiology, 123 (1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212
Whelan, R. (2020. august 3). 2020-08-03 – CNN COVID koos intervjuuga Yale'i epidemioloogi Harvey Rischiga [Video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ
Worldometer. (2022, 15. november). Koroonaviiruse juhtumite koguarv AustraaliasMaailmamõõtja. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/
Liituge vestlusega:
Avaldatud all Creative Commons Attribution 4.0 rahvusvaheline litsents
Kordustrükkide puhul palun muutke kanooniline link tagasi algsele. Brownstone'i instituut Artikkel ja autor.
