COVID-19 pandeemia ajal on CDC teadlased perioodiliselt kasutanud olemasolevaid uuringute andmeid, et hinnata COVID-19 vaktsiinide praeguste või uuemate versioonide efektiivsust, et vähendada COVID-19 positiivse testi saamise riski. Kuigi „positiivse testi saamise” fakt on olnud mõnevõrra vastuoluline salajaste PCR-i Ct läviväärtuste tõttu, mis on võimaldanud mittenakkavatel inimestel, kellel on mõne nädala tagant diagnoosimata COVID-19, jääda positiivseks, on minu eesmärk siin illustreerida CDC problemaatilisi epidemioloogilisi meetodeid, mis on vaktsiinide efektiivsuse protsente oluliselt paisutanud.
Kontrollitud epidemioloogilised uuringud jagunevad kolmeks ja ainult kolmeks põhiliseks uuringu ülesehituseks. Valimi moodustatakse kas täielik valim katsealustest ja iga katsealust hinnatakse nii haigusjuhtude kui ka varasema kokkupuute staatuse osas – see on läbilõikeuuring – või jälgitakse katsealuste valimit, mis koosneb nii nakatunud inimestest kui ka nakatumata inimestest, et näha, kellest saab juhtum ja kellest kontrollrühm – kohortuuring – või saadakse katsealuste valim ja kontrollrühm ning iga katsealuse varasema kokkupuute staatust hinnatakse – see on juhtumi-kontrolluuring. Kui kohortuuring hõlmab katsealuste randomiseerimist nakatunud ja nakatumata isikuteks, on see randomiseeritud kontrollitud uuring (RCT), kuid uuringu ülesehitus on siiski kohortuuring.
Läbilõikeuuringus ja kohortuuringus risk Huvipakkuva tulemuse saamise (st antud juhul positiivse testitulemuse) tõenäosust saab kokkupuutunud inimeste puhul hinnata, jagades kokkupuutunud inimeste juhtumite arvu kokkupuutunud inimeste ja kokkupuutunud inimeste koguarvuga. Samamoodi on ka kokkupuutumata inimeste puhul. Huvipakkuv on nende kahe riski võrdlus, suhteline risk (RR), mis on kokkupuutunud inimeste riski jagatis kokkupuutumata inimeste riskiga. RR hindab, kui palju suurem on risk kokkupuutunud inimeste seas võrreldes kokkupuutumata inimestega. Vaktsiini või muu riski vähendava kokkupuute korral on RR väiksem kui 1.0.
Läbilõike- ja kohortuuringud võimaldavad oma valimikujunduse tõttu RR-i hinnata andmete põhjal. Juhtumi-kontrolluuringud ei võimalda aga tulemusriske hinnata, kuna valimisse kaasatud juhtude ja kontrollrühmade suhtelise arvu muutmine mõjutab riskihinnanguid. Selle asemel võimaldavad juhtumi-kontrolluuringud hinnata koefitsiendid tulemusest, mitte riskist. Näiteks sündmuse toimumise tõenäosus on 2:1. Valimikujundus seda väärtust ei mõjuta. Juhtumi-kontrolluuringutes hinnatakse tulemuse suhtelist tõenäosust (või koefitsientide suhet, OR) jagades tulemuse tõenäosuse riskiga kokkupuutuvate seas tõenäosusega mitteriskide seas.
Vaktsiini puhul hinnatakse selle efektiivsust kui 1.0 – RR. Juhtumi-kontrolluuringu andmete puhul, mis hindavad ainult riskisuhet, mitte riski suhet, millal annab riskisuhe RR-ile ligikaudse täpsuse, et seda selles valemis kasutada? Sellel küsimusel on üksikasjalik epidemioloogiline ajalugu, mis ulatub praegusest ulatusest kaugemale, kuid lihtsas mõttes annab riskisuhe RR-ile ligikaudse hinnangu siis, kui populatsioonis on juhtumeid kontrollrühmaga võrreldes vähem.
Nüüd CDC ja selle süstemaatiliste epidemioloogiliste vigade juurde. Hiljutises analüüsis Link-Gelles ja kolleegid võttis 9,222. septembrist 19 kuni 19. jaanuarini 21 CVS-i ja Walgreen Co. apteekides Covid-2023 testi tegemiseks soovinud isikult kokku 14 valimisse kuuluva COVID-2024-laadsete sümptomitega isiku valimi. Nad hindasid iga isiku varasemat vaktsineerimisstaatust ja testi tulemuse positiivsust. Definitsiooni järgi on see läbilõikeuuring, kuna proove ei võetud individuaalsete juhtumite ja kontrollrühmade ega vaktsineeritud ja vaktsineerimata isikute individuaalsete arvude kohta. Valimi võeti ainult kõigi katsealuste kohta.
Siiski hindasid uurijad nende andmete põhjal OR-i, mitte RR-i, kasutades statistilist analüüsi meetodit nimega logistiline regressioon, mis võimaldab OR-i korrigeerida mitmesuguste võimalike segavate tegurite suhtes. Logistilise regressiooni kasutamisel ja hinnanguliste OR-ide saamisel mis tahes uuringu ülesehituses pole midagi halba; probleem seisneb selles, et vaktsiini efektiivsuse valemis 1.0 – RR kasutatakse OR-i väärtust RR-i asemel. Kuna uuringu ülesehitus oli läbilõikeline, oleksid uurijad võinud oma valimiarvude põhjal uurida juhtumite suhtelist esinemissagedust populatsioonis, kuid nad ei paistnud seda tegevat. Tegelikult moodustasid juhtumid 3,295 juhtumit kokku 9,222 valimist ehk 36%, mis ei ole kaugeltki piisavalt väike arv, et kasutada OR-i RR-i asendajana. See kehtib nii vaktsineeritute (25%) kui ka vaktsineeritute (37%) kohta.
Sellegipoolest on võimalik saada ligikaudne ettekujutus sellest, kui palju see halb eeldus mõjutas autorite väidetavat vaktsiini üldist 54% efektiivsust. Allolevas tabelis näidatud vastavad katsealuste arvud on esitatud Link-Gelles'i artikli tabelites 1 ja 3. RR-i arvutus nende toorandmete põhjal on lihtne. Vaktsineeritute risk on 281/1,125 = 25%; vaktsineerimata isikutel on see 3,014/8,097 = 37%. RR on nende kahe suhe, 25%/37% = 0.67, seega oleks vaktsiini efektiivsus nende toorandmete põhjal 1.0 – 0.67 = 0.33 ehk 33%.
Samamoodi saab nende toorandmete põhjal hinnata OR-i väärtuseks 0.56, mis vaktsiini efektiivsuse valemis kasutamisel annaks efektiivsuseks 44%, mis on märgatavalt erinev RR-i abil õigesti hinnatud 33% efektiivsusest.
Link-Gelles jt kasutasid aga logistilise regressioonianalüüsi tulemusel saadud korrigeeritud OR = 0.46. See erineb korrigeerimata OR = 0.56-st teguriga 0.46 / 0.56 = 0.82. Selle korrigeerimisteguri 0.82 abil saame ligikaudselt hinnata toorriski suhet (RR), mis oleks olnud samade teguritega korrigeeritud: 0.67 * 0.82 = 0.55. Need arvud on esitatud allolevas tabelis ja näitavad, et vaktsiini õige efektiivsus on ligikaudu 45%, mitte väidetav 54%, ja väiksem kui nominaalne soovitud tase 50%.
Epidemioloogina ei saa ma aru, miks mu kolleegid CDC-s ekslikult kasutasid OR-i RR-i asemel, kui selle asenduse nõutav eeldus ei olnud täidetud ja seda oli nende endi andmetes lihtne kontrollida. Nad on selle vea mujal teinud (Tenforde jt.), kus see avaldas vaktsiini efektiivsuses märkimisväärset erinevust, ligikaudu 57% võrreldes väidetava 82%-ga. Võib-olla arvasid autorid, et ainus meetod mitme segava muutuja korrigeerimiseks on logistiline regressioon, mis kasutab OR-i, kuid suhtelise riski regressioon RR-i korrigeerimiseks on juba ammu saadaval erinevates kaubanduslikes statistilise analüüsi pakettides ja seda on lihtne rakendada (kadakas).
Mulle tundub üllatav, et ilmselt ei tunnistanud ükski enam kui 60 autorist Link-Gelles'i ja Tenforde'i artiklite vahel, et nende uuringute valimikujundus oli läbilõikeline, mitte juhtum-kontroll, ning seega oli vaktsiini efektiivsuse hindamiseks õige parameeter RR, mitte OR, ning et haruldaste haiguste eeldus RR asendamiseks OR-iga ei olnud nende andmetes täidetud. Seetõttu hindasid need uuringud oma tulemustes vaktsiinide tegelikku efektiivsust oluliselt üle. See ei ole puhtalt akadeemiline küsimus, sest CDC rahvatervise poliitika otsuseid saab tuletada sellistest valedest tulemustest.
Liituge vestlusega:
Avaldatud all Creative Commons Attribution 4.0 rahvusvaheline litsents
Kordustrükkide puhul palun muutke kanooniline link tagasi algsele. Brownstone'i instituut Artikkel ja autor.
